Pharmacologie générale - Anti-infectieux et interactions médicamenteuses

Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques avec les anti-infectieux

	Interactions pharmacocinétiques modifiant:
	- l'absorption
	- la distribution
	- le métabolisme
	- l'excrétion
	Interactions pharmacodynamiques

1. Interactions pharmacocinétiques

A. Interactions modifiant l'ABSORPTION des anti-infectieux

La vitesse et/ou l'étendue de l'absorption des antibiotiques peut être modifiée par plusieurs facteurs, comme présenté dans le tableau ci-dessous.

La figure ci-dessous représente le phénomène d'absorption du médicament depuis la lumière intestinale jusque dans la circulation portale, ainsi que deux mécanismes interférant avec l'absorption: d'une part, la métabolisation du médicament par les isoenzymes CYP3A4/5 présents au niveau des entérocytes; d'autre part, l'efflux du médicament de l'entérocyte vers la lumière intestinale par les glycoprotéines P présentes sur la membrane apicale des entérocytes.

Absorption et clearance présystémique du médicament

Remarques:
- Les isoformes CYP3A4 et CYP3A5 représentent environ 70% des protéines du cytochrome P450 présentes au niveau intestinal. Elles constituent un élément déterminant de la biodisponibilité des médicaments administrés par voie orale.
- La glycoprotéine P (PgP) se retrouve non seulement au niveau intestinal, mais également au niveau du foie, du rein et de la barrière hémato-encéphalique. Les substances pour lesquelles une une affinité pour la PgP intestinale a été démontrée (voir tableau ci-dessus) ne sont pas forcément transportées par la PgP.
- De nombreux substrats des CYP3A4/5 sont également substrats de la PgP, ce qui complique l'interprétation des interactions médicamenteuses potentielles.

B. Interactions modifiant la DISTRIBUTION

Ce type d'interaction se produit lorsqu'il y a un déplacement de la liaison protéique du composé par A par le composé B. Il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques de la fraction libre (pharmacologiquement active) du composé A, et donc un risque de toxicité pour le patient. La probabilité de ce type d'interaction augmente fortement avec des médicaments présentant les caractéristiques suivantes:
- fraction liée aux protéines plasmatiques > 90%
- faible index thérapeutique
- faible volume de distribution
- coefficient d'extraction hépatique élevé

L'importance clinique de ce type d'interactions a été longtemps surestimée. En effet, l'augmentation transitoire de la fraction libre du médicament mène rarement à des conséquences cliniques significatives. Ceci s'explique par le fait que l'augmentation transitoire des concentrations plasmatiques est rapidement suivie d'une redistribution et d'une élimination du médicament.

C. Interactions modifiant le METABOLISME

La majeure partie des réactions métaboliques (c'est-à-dire de la transformation biologique d'une substance par un ou des systèmes enzymatiques) a lieu dans le foie. Les 4 grands types de réactions métaboliques sont l'oxydation, la réduction, l'hydrolyse (réactions de phase I) et la conjugaison (réactions de phase II). Les métabolites peuvent être actifs, inactifs ou toxiques.
Les interactions entre anti-infectieux et médicaments se produisant au niveau du métabolisme sont de 2 types: inhibition ou induction du cytochrome P450, et polymorphisme génétique

* Inhibition / induction des enzymes du cytochrome P450

La majorité des réactions d'oxydation des médicaments (réactions de phase I) sont catabolisées par une superfamille d'oxygénases à fonction mixte que l'on appelle le cytochrome P450. Les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) sont majoritairement présents dans le foie, et ils sont à l'origine d'un grand nombre d'interactions d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques significatives. La figure ci-dessous représente la proportion de médicaments métabolisés par divers enzymes du CYP. Environ 95% de toutes les oxydations de médicaments sont catalysées par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5.

Le premier chiffre qui suit l'indication "CYP" représente la famille d'isoenzyme, la lettre indique la sous-famille, et le dernier chiffre permet de désigner l'enzyme individuel.

Proportion de médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450

Les médicaments métabolisés par les 4 principaux isoenzymes du cytochrome P450 sont repris dans le tableau ci-dessous (les anti-infectieux sont soulignés). Ces données sont utiles lors de la détermination du risque d'interaction médicamenteuse avec des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450.

Comme mentionné plus haut, les interactions médicamenteuses qui impliquent le cytochrome P450 se déroulent de la manière suivante:

1° Un médicament inhibiteur du cytochrome P450 (érythromycine par exemple - voir tableau ci-dessous) administré en même temps qu'un autre médicament métabolisé par le même isoenzyme du cytochrome P450 (par exemple la ciclosporine) va inhiber le métabolisme de ce médicament (en métabolite inactif), et donc provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques, avec un risque de toxicité.

2° Un médicament inducteur du cytochrome P450 (rifampicine par exemple - voir tableau ci-dessous) administré en même temps qu'un autre médicament métabolisé par le même isoenzyme du cytochrome P450 (par exemple un contraceptif oral ou un anti-rétroviral) va accélérer le métabolisme de ce médicament (en métabolite inactif), et donc provoquer une diminution des concentrations plasmatiques, avec un risque d'échec thérapeutique.

* Polymorphisme génétique

Le terme de polymorphisme génétique est utilisé lorsque la fréquence d'un gène particulier dans la population est supérieure à 1% pour les sujets homozygotes par rapport au gène le plus fréquent (le gène de l'enzyme en question étant présent dans la population générale sous forme d'au moins 2 allèles). Les sujets ayant l'allèle conduisant à l'enzyme "normale" sont appelés métaboliseurs rapides, tandis que ceux ayant l'allèle conduisant à l'enzyme "déficiente" sont appelés métaboliseurs lents. Cette différence n'a cependant un impact clinique que si la voie métabolique touchée est une voie quantitativement importante pour l'élimination du médicament en question et si la marge thérapeutique de ce médicament est faible. L'impact clinique peut être de 2 types chez les métaboliseurs lents: risque de toxicité pour les médicaments inactivés par le cytochrome en question;
risque d'inefficacité thérapeutique pour les médicaments qui requièrent une activation par ce même cytochrome pour être actif.
Les enzymes CYP2D6, CYP2C9 et CYP2C19 sont des enzymes du cytochrome P450 impliqués dans le métabolisme polymorphique de certains médicaments.

D. Interactions modifiant l'EXCRETION

Des interactions médicamenteuses peuvent modifier l'élimination rénale du médicament. Les principaux mécanismes responsables sont:

2. Interactions pharmacodynamiques

Ce type d'interaction, qui intervient au niveau du site d'action du médicament et implique l'interférence avec divers mécanismes physiologiques, est moins facilement classifiable que les interactions pharmacocinétiques. En ce qui concerne les interactions pharmacodynamiques avec les antibiotiques, trois catégories peuvent être décrites:

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