Pharmacologie spéciale - Aminoglycosides

Mécanisme d'action

1. Pénétration dans la bactérie

Après fixation à des sites chargés négativement sur la paroi bactérienne, l'aminoglycoside pénètre dans la bactérie par un mécanisme de transport actif impliquant deux étapes, dont la seconde requiert la présence d'oxygène. Les bactéries anaérobies sont donc exclues d'emblée du spectre d'activité des aminoglycosides. Par contre, l'altération de la paroi bactérienne par des antibiotiques agissant sur la synthèse de celle-ci (ß-lactames) facilite la pénétration des aminoglycosides.

2. Activité intrabactérienne

Dans le cytoplasme bactérien, l'aminoglycoside se fixe à des sites spécifiques de la sous-unité 30S principalement et, accessoirement, de la sous-unité 50S des ribosomes (la streptomycine ne se lie qu'à une seule protéine de la sous-unité 30S). La constitution particulière des ribosomes bactériens assure la sélectivité d'action des aminoglycosides vis-à-vis de ces cellules (seules les molécules possédant un hydroxyle en 6' sont capables d'inhiber la synthèse protéique chez les eucaryotes).

Image: Antibiotiques actifs sur la synthèse protéique (Adapté de Cohen et Armstrong, 1999)

La liaison de l'antibiotique perturbe la synthèse protéique par un mécanisme complexe qui inclut:
- l'inhibition de l'étape d'élongation (en empêchant le transfert du peptidyl-ARNtr depuis le site A vers le site P);
- l'introduction d'erreurs dans la lecture de l'ARNm, conduisant à la production de protéines erronées (cet effet est dû au fait que la liaison de l'antibiotique au ribosome l'empêche de contribuer, comme il doit le faire, à la stabilité et la précision de la reconnaissance codon-anticodon au moment de la lecture de l'ARNm).

3. Caractéritiques de l'activité antibactérienne

Ces trois propriétés justifieront l'usage de doses élevées et espacées (lien vers le chapitre PK/PD). La synergie avec les ß-lactames s'applique par un effet sur la pénétration des aminoglycosides.