Pharmacologie spéciale - Aminoglycosides
Effets secondaires, interactions médicamenteuses et contre-indications
1. Effets secondaires
1.1. BLOCAGE NEUROMUSCULAIRE
Les aminoglycosides (surtout la néomycine) peuvent causer
un blocage neuro-musculaire lors d'une injection trop rapide, par
compétition avec le Ca2+ au niveau des plaques motrices.
1.2. TOXICITE RENALE
A. Mécanismes de toxicité
Les aminoglycosides, éliminés par filtration glomérulaire,
se lient à la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales.
Cette liaison est saturable à des concentrations proches
des concentrations attendues lors de l'usage clinique. L'accumulation
des aminoglycosides dans les cellules tubulaires proximales du rein
sont responsables du développement d'une toxicité
spécifique.
| Les aminoglycosides pénètrent
ensuite dans ces cellules par endocytose et s'accumulent dans
les lysosomes. A ce niveau, ils provoquent une accumulation
de phospholipides sous la forme de corps myéloïdes.
Le mécanisme moléculaire de cette phospholipidose
peut se résumer de la façon suivante. Les aminoglycosides,
chargés positivement dans l'environnement acide des lysosomes,
se lient aux phospholipides chargés négativement
des membranes amenées dans les lysosomes pour y être
dégradées. Cette liaison inhibe l'activité
des phospholipases lysosomiales et conduit à la surcharge
lipidique des lysosomes. Quand la phospholipidose dépasse
un certain seuil apparaissent des foyers d'apoptose et de nécrose
associés à une régénération
tubulaire. Si la balance entre les deux phénomènes
n'est pas équilibrée, une nécrose tubulaire
aiguë se développe, causant une insuffisance rénale. |
B. Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques de la néphrotoxicité
sont, par ordre d'apparition:
- une phospholipidurie et la présence d'enzymes lysosomiaux
dans l'urine (signe d'altération des lysosomes)
- une protéinurie (excrétion d'enzymes des membranes
cellulaires et de protéines normalement réabsorbées
par les tubules rénaux)
- une polyurie (témoin de l'altération du pouvoir
de concentration du rein, le mécanisme précis de cet
effet très caractéristique est mal compris).
- une augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine
(signe d'insuffisance globale de filtration)
- au stade terminal, l'anurie (très rare).
La toxicité rénale induite par les aminoglycosides
est le plus souvent réversible
en cas d'arrêt de traitement.
C. Facteurs de risque
| Etat physiologique du patient |
Patient âgé, insuffisance rénale
préexistante [en absence de correction de la dose], altération
des fonctions hépatiques |
| Choix de l'aminoglycoside |
- On considère généralement
que la toxicité rénale s'établit dans l'ordre
suivant (de la fréquence la plus basse à la plus
élevée): streptomycine < isépamicine
= amikacine < netilmicine = tobramycine < gentamicine
= dibekacine < neomycine.
- Cet ordre peut cependant être largement bouleversé
si d'autres facteurs de risque existent et n'est donc pas toujours
observé en clinique dans les conditions d'usage réel
de chaque molécule |
| Schéma thérapeutique |
- Doses élevées, traitement
prolongé (>3 jours), administrations fréquentes
(compte-tenu du caractère saturable de la capture des
aminoglycosides, l'administration de la dose journalière
en une administration assurera une accumulation rénale
inférieure à celle qui est observée si
cette même dose journalière est administrée
en 2 ou plusieur injections ou, à fortiori, par infusion
continue) |
| Interactions médicamenteuses |
Coadministration de diurétiques ou de médicaments
néphrotoxiques (p ex vancomycine, cisplatine, foscarnet,
amphotéricine B) |
1.3. TOXICITE AUDITIVE
Les aminoglycosides pénètrent dans les liquides de
l'oreille interne et dans le tissu lui-même par un mécanisme
qui, comme dans le cas du rein, est saturable dans les conditions
d'administration clinique. L'accumulation des aminoglycosides dans
les cellules ciliées de la cochlée sont responsables
du développement d'une toxicité spécifique.
La plupart des lésions induites sont aspécifiques
et sont le signe d'une dégénérescence. Les
mécanismes sous-jacents sont encore mal connus mais pourraient
englober une inhibition de la cascade des phosphoinositides (et
donc de la régulation du métabolisme cellulaire) consécutive
à la liaison de l'aminoglycoside au lieu de Ca2+ au phosphatidylinositolbisphosphate
sur la face interne de la membrane plasmique.
La toxicité se manifeste au niveau vestibulaire
par des nausées, vertiges, du nystagmus ou parfois des céphalées.
Elle se rencontre surtout avec la streptomycine.
Au niveau cochléaire, le développement
de la toxicité cause des bourdonnements d'oreille et des
pertes auditives commençant d'abord par les hautes fréquences
(effet dont le patient ne se rend souvent pas compte) et évoluant
ensuite vers les fréquences conventionnelles, entrainant
une surdité qui peut être complète.
Contrairement à la toxicité rénale, la toxicité
auditive est irréversible (car
elle touche un tissu nerveux) et dès lors cumulative si l'on
administre plusieurs traitements au même patient.
2. Contre-indications
Les aminoglycosides sont contre-indiqués en cas d'allergie
et en cas de myasthénie grave.
En raison des risques de toxicité, les aminoglycosides sont
à utiliser prudemment chez les patients présentant
les facteurs de risques évoqués plus haut et chez
les femmes enceintes.
3. Interactions médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses peuvent être groupées
en fonction de leurs conséquences:
- médicaments qui augmentent le risque de blocage neuromusculaire:
curarisants
- médicaments qui favorisent le développement de la
toxicité: diurétiques et médicaments néphrotoxiques,
dont font partie plusieurs antibiotiques susceptibles d'être
coadministrés (vancomycine, céphaloridine, amphotéricine)
- médicaments présentant une incompatibilité
chimique et ne pouvant donc pas être administrés dans
la même solution de perfusion: héparine, ß-lactames
(et autres substances anioniques).
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