Pharmacologie spéciale - Aminoglycosides

Résistance bactérienne

1. Résistance par production d'enzymes inactivant l'antibiotique

Il s'agit du mécanisme de résistance le plus courant.

Si on se limite aux enzymes inactivant les dérivés de la 2-déoxystreptamine, on distingue:
- des enzymes modifiant les fonctions hydroxyles en 2", 3', et 4' (par des réactions de phosphorylation ou d'adénylylation), et
- des enzymes modifiant les fonctions aminées en 3, 2' si cette position porte une amine [kanamycine B, tobramycine, dibékacine, gentamicines C, sisomicine, netilmicine) et 6'
par des réactions d'acétylation. Les enzymes inactivant les positions 2", 3, 2' et 6' sont les plus fréquents.

La figure ci-dessous illustre les principaux enzymes inactivant les aminoglycosides, agissant ici sur la kanamycine B (cet aminoglycoside étant sensible au plus grand nombre d'enzymes).

Les N-acetyltransférases (AAC) agissent sur les fonctions amines, tandis que les O-nucleotidyltransférases (ANT) et les O- phosphotransférases (APH) agissent sur les fonctions hydroxyles.
Chaque groupe d'enzymes inactive des sites spécifiques, mais inversément, chacun de ces sites peut être la cible d'isoenzymes différentes (chiffres romains) avec différentes spécificités de substrat (classification phénotypique). Au moins une enzyme est bifonctionelle et affecte les positions 2" (O-phosphorylation) and 6' (N-acetylation).
Les principaux aminoglycosides utilisés en clinique sur lesquels ces enzymes agissent sont les suivants: amikacine (A), dibekacine (Dbk), gentamicine commerciale (G), gentamicine B (Gmb), kanamycine A (K), isépamicine (I), nétilmicine (N), sisomicine (S), et tobramycine (T).
Les abbréviations apparaissant entre parenthèses sont celles pour lesquelles une résistance a été détectée in vitro même si elle n'a pas été décrite en clinique.
Données compilées à partir de Shaw et al., Microbiol. Rev., 1993, 57: 138-163

Ce mode de résistance est un problème préoccupant, dans la mesure où il est médié par des plasmides lui assurant une propagation rapide, et on assiste ces dernières années à l'émergence de souches porteuses de plusieurs enzymes d'inactivation différents (combinaisons). La sensibilité aux aminoglycosides est en constante évolution. Dans l'ensemble, elle évolue cependant plus lentement que la résistance aux ß-lactames, sans doute en raison du pouvoir bactéricide élevé des aminoglycosides, de l'absence d'effet inducteur, et peut-être également de l'usage plus modéré de ces molécules.

2. Autres mécanismes de résistance

2.1. Imperméabilité de la bactérie

Ce mécanisme est responsable d'une résistance croisée à tous les aminoglycosides. Elle se rencontre chez certaines souches de Pseudomonas ou de Staphylococcus et son expression peut être évitée par l'utilisation d'associations d'antibiotiques.

2.2. Diminution de l'affinité de l'aminoglycoside pour sa cible ribosomiale

Ce mécanisme touche principalement la streptomycine, car les autres aminoglycosides possèdent des sites de fixation multiples sur les ribosomes.