Pharmacologie spéciale - Aminoglycosides
Spectre d'activité, indications cliniques et posologie
1. Spectre d'activité
Les aminoglycosides sont surtout actifs sur les Gram
(-), y compris les entérobactéries et Pseudomonas
aeruginosa.
Les aminoglycosides présentent aussi une activité
vis-à-vis des Gram (+), principalement Staphylococcus.
De plus, depuis quelques années on assiste à un regain
assez généralisé de la sensibilité des
souches de MRSA aux aminoglycosides.
La coadministration d'une ß-lactame assure une activité
synergique sur Streptococcus, en améliorant
la pénétration de l'aminoglycoside à travers
la paroi bactérienne.
Les aminoglycosides sont inefficaces vis-à-vis des bactéries
anaérobies, dans lesquelles ils ne pénètrent
pas.
Enfin, les aminoglycosides présentent une activité
in vitro vis-à-vis des mycobactéries (la streptomycine
a été un des premiers antibiotiques antituberculeux).
Le spectre d'activité de la gentamicine, tobramycine, netilmicine
et amikacine est très semblable. Celui de la streptomycine,
néomycine et kanamycine est par contre plus limité.
Au-delà des notions de spectre vis-à-vis des souches
sensibles, le choix d'un aminoglycoside spécifique doit se
fonder sur le profil des résistances rencontrées dans
le milieu considéré d'une part, et sur des considérations
d'ordre toxicologique d'autre part.
Aminoglycosides spécifiques
et résistances
La gentamicine et la tobramycine qui sont sensibles à
la plupart des enzymes inactivants représentent un choix
utile dans un milieu où la résistance est faible.
La nétilmicine, sensible à deux types d'enymes
inactivants importants (2' et 6'), mais résistant à
une proportion importante de souches productrices d'enzymes
inactivant les positions 2" et 3, représentra un
choix possible sur documentation de sensibilité. L'amikacine,
qui, dans l'état actuel de la situation épidémiologique,
n'est guère inactivée que par les souches productrices
de 6'acétyltransférases, représentera un
choix utile dans les situations où la résistance
à la gentamicine et la tobramycine est importante. L'isépamicine
a globalement le même profil de sensibilité que
l'amikacine, mais est moins sensible à une des deux isoenzymes
les plus fréquentes agissant en position 6 (6'acétyltransférase
I). Elle peut donc constituer un recours en cas d'infection
documentée par un germe résistant à l'amikacine,
ou en thérapeutique empirique dans un milieu ou la sensibilité
à l'isépamicine (et la résistance aux autres
aminoglycosides) a été démontrée.
Isépamicine et amikacine demeurent sensibles aux enzymes
inactivant les positions 3' et 4' (peu répandus). En
cas de résistance à l'amikacine (ou à l'isépamicine)
médiée par la 6'acétyl transférase
(I et II pour l'amikacine, II pour l'isépamicine), la
gentamicine peut constituer un recours de par son contenu en
gentamicine C1 (composé méthylé en N6),
résistant à ces enzymes. En cas de résistance
à l'isépamicine ou l'amikacine causée par
les enzymes inactivant les positions 3' et/ou 4', il convient
d'utiliser la tobramycine (déoxygénée en
3') ou la gentamicine, la nétilmicine ou la dibekacine
(déoxygénées en 3' et 4') sur démonstration
de la sensibi-lité (la présence simultanée
de plusieurs enzymes est possible). |
2. Indications cliniques
Les aminoglycosides sont utilisés principalement dans le
traitement des infections sévères
à Gram (-) en milieu hospitalier, y compris chez les
patients neutropéniques. Celles-ci peuvent inclure Pseudomonas.
Utilisation en association avec d'autres
antibiotiques
La sévérité des infections traitées
par aminoglycosides et le fait que la posologie des aminoglycosides
est limitée par leur toxicité impose l'association
avec un autre antibiotique. Celui-ci sera le plus souvent une ß-lactame
(en vue de la recherche de synergie et, dans une moindre mesure,
une complémentarité de spectre), ou un antibiotique
spécifiquement dirigé contre un germe potentiel vis-à-vis
duquel l'aminoglycoside serait peu ou pas actif.
| Exemples
d'association d'aminoglycoside avec un autre antibiotique |
| Indication clinique |
Association |
| Endocardite à entérocoque ou staphylocoque |
Aminoglycoside + beta-lactame, vancomycine |
| Suspicion d'infection à P.
aeruginosa |
Aminoglycoside + pénicilline antipseudomonale |
| Infections intra-abdominales |
Aminoglycoside + métronidazole ou clindamycine |
La streptomycine et l'amikacine peuvent également constituer
l'un des médicaments de la poly-antibiothérapie de
la tuberculose (en association avec l'isoniazide, la rifampicine
et l'éthambutol). En pratique, actuellement, ils ne sont
que rarement utilisés dans cette indication.
3. Posologie
Les aminoglycosides devraient s'administrer préférentiellement
en dose uniquotidienne (dose journalière
administrée en 1 seule infusion), car ce schéma posologique
permet d'obtenir une efficacité maximale (importance du pic
sérique et d'autres facteurs pharmacodynamiques) et une toxicité
minimale (moindre capture rénale et auditive).
Pour plus d'information sur ce schéma thérapeutique,
voir chapitre sur le PK/PD (lien).
Les doses quotidiennes suivantes sont généralement
admises (elles peuvent être corrigées en fonction des
résultats des dosages sériques) :
- gentamicine, nétilmicine, tobramycine, dibékacine
: 3-6 mg/kg/jour;
- amikacine et isépamicine : 15-25 mg/kg/jour.
Par manque de données cliniques et/ou pharmacocinétiques,
l'administration uniquotidienne ne derait
pas être utilisée chez les patients suivants:
- patients en hémodialyse ou dialyse péritonéale;
- femmes enceintes;
- patients avec brûlure importantes (>20%)
- patients avec ascite
- patients avec endocardite à entérocoque (dans ce
cas la posologie de gentamicine devrait de 1mg/kg toutes les 8 heures
afin d'atteindre un pic de 3-4 ug/ml).
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