Pharmacologie spéciale: les beta-lactames

Mécanisme d'action

1. Pénétration dans la bactérie

Les beta-lactames ne doivent pas pénétrer à proprement parler dans la bactérie, mais bien rejoindre leur cible au niveau de la face interne de la paroi (espace périplasmique). Cet accès est direct pour les Gram (+). Par contre, les beta-lactames doivent emprunter les passages ménagés par les porines au niveau de la membrane externe des Gram (-) pour rejoindre l'espace périplasmique.

2. Activité antibactérienne

Les beta-lactames sont des inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne. Une image récapitulative des antibiotiques agissant au niveau de la paroi bactérienne peut être vue dans la partie pharmacologie générale de ce site (lien).

2.1. Arrêt de la croissance des bactéries: perturbations de la formation de la paroi bactérienne

En mimant la structure tridimensionnelle de la séquence D-Ala-D-Ala, les beta-lactames se comportent comme des inhibiteurs de la transpeptidase. En présence d'antibiotique, cet enzyme, qui agit comme une acyl-transférase à sérine active, exerce son action hydrolytique sur la molécule antibiotique, conduisant à la formation d'un complexe enzyme-produit qui ne se dissocie pas car l'enzyme est lié de façon covalente au produit. Ce mécanisme est appelé inhibition-suicide (l'enzyme elle-même catalyse la transformation de l'antibiotique en un composé hautement réactif qui se lie à l'enzyme de façon irréversible).

1. Réaction de transpeptidation catalysée par la transpeptidase

2. Blocage de la réaction de transpeptidation par une beta-lactame

L'analogie structurelle entre la séquence D-Ala-D-Ala et la beta-lactame est illustrée en pointillés bleus.

La synthèse du peptidoglycan implique en fait une trentaine d'enzymes dont plusieurs appelés PBP pour "Penicillin Binding Protein", sont capables de lier les beta-lactames. Leur fonction n'est pas toujours connue, mais la plupart sont des peptidases ou transpeptidases. Les conséquences de leur inactivation sont clairement visibles. On sait par exemple que la PBP1 contrôle l'élongation de la bactérie et son inhibition cause la lyse cellulaire; la PBP2 contrôle la forme de la bactérie et son inhibition entraîne la formation de bactéries filamenteuses.

2.2. Effet bactéricide: activation d'autolysines

L'absence de réticulation du peptidoglycan ne suffit pas à expliquer la bactéricidie des beta-lactames. La mort et la lyse des bactéries résulte de l'activation d'enzymes lytiques suite à l'altération du peptidoglycan. Il s'installe, chez certaines souches à Gram (+) dont le système d'hydrolases est déficient, un phénomène de tolérance à l'antibiotique, conduisant à la perte du pouvoir bactéricide, mais au maintien d'une activité statique.