Pharmacologie spéciale: les beta-lactames

Résistance

Trois mécanismes distincts peuvent être à l'origine de la résistance des bactéries aux beta-lactames.

1.Imperméabilisation

Une imperméabilisation par altération des porines se rencontre chez les Gram (-) et confère une résistance aux beta-lactames trop hydrophiles pour diffuser à travers la membrane externe (céphalosporines; pénicillines à large spectre).

2. Altération des PBP

Une altération des PBP peut réduire leur affinité pour les beta-lactames. Ce type de mécanisme - développé au niveau de la PBP2 - se retrouve dans les souches de staphylocoques dites "résistantes à la méthicilline" (MRSA). Cette altération entraîne une résistance à l'ensemble de la classe des beta-lactames et a donc une grande importance clinique.

3. Beta-lactamases

La production par les bactéries d'enzymes hydrolysant l'antibiotique constitue le mécanisme de résistance le plus courant. Ces enzymes sont secrétés au dehors dans le cas des Gram (+), mais maintenus dans l'espace périplasmique dans le cas des Gram (-). Il s'agit de protéases à sérine active, qui se lient aux beta-lactames avec plus d'affinité que les PBP. Comme les PBP, elles hydrolysent la liaison amide du cycle beta-lactame, pour former un acyl enzyme, mais la différence majeure entre les 2 types d'enzymes consiste dans la vitesse avec laquelle l'acylenzyme est hydrolysé. En effet, si les PBP ne sont capables d'hydrolyser qu'une beta-lactame par heure de tel sorte que l'acylenzyme apparaît dans ce cas comme un intermédiaire stable, les beta-lactamases les plus efficaces en hydrolysent 1000 par seconde, rendant l'antibiotique totalement inactif et régénérant l'enzyme pour une nouvelle réaction d'hydrolyse.

1. Beta-lactames substrats des transpeptidases: inactivation de l'enzyme

2. Beta-lactames substrats des beta-lactamases: inactivation de l'antibiotique

L'importance du mode de résistance associée à la production de beta-lactamases a conduit à la synthèse de molécules résistantes à ces enzymes. Les beta-lactamases, cependant, se caractérisent par une plasticité extraordinaire, de telle sorte qu'elles finissent toujours par parvenir à hydrolyser les nouveaux antibiotiques. Une autre stratégie consiste dès lors dans la mise au point d'inhibiteurs de beta-lactamases (sulbactam, tazobactam, acide clavulanique). Ces molécules, de structure voisine aux beta-lactames (noyau clavame), lient de façon irréversible la beta-lactamase, empêchant son action ultérieure sur l'antibiotique coadministré.