Pharmacologie spéciale: les céphalosporines
RESUME:
La structure chimique de base des céphalosporines est constituée
d'un noyau beta-lactame et d'un noyau dihydrothiazine. On distingue
à l'heure actuelle 4 générations de céphalosporines.
Les céphalosporines de 1ère génération
ont un spectre essentiellement dirigé vers les Gram (+),
et ce spectre s'élargi vers les Gram (-) dans les générations
suivantes. Les céphalosporines de 1ère génération
constituent un premier choix dans la prophylaxie chirurgicale. Les
céphalosporines de 2e génération sont utilisées
dans un grand nombre d'infections, notamment respiratoires, urinaires,
ostéoarticulaires. Les céphalosporines de 3e et 4e
génération sont utilisées dans le traitement
d'infections sévères à Gtam (-), y compris
Pseudomonas. L'émergence de
résistances aux céphalosporines de 3e génération
pose actuellement problème en milieu hospitalier.
De nombreuses céphalosporines ne sont pas résorbées
par voie orale et doivent donc être administrées par
voie parentérale. Comme pour les pénicillines, les
céphalosporines présentent une courte demi-vie (à
l'exception de la ceftriaxone), et doivent être administrées
de façon régulière. Ceci est d'autant plus
important que le principal paramètre d'efficacité
est le temps au delà duquel la concentration sériques
est maintenue au-delà de la CMI.
Il existe un risque de sensibilité croisée avec les
pénicillines.
1. Structure chimique
Les céphalosporines ont pour noyau commun l'acide 7-aminocéphalosporanique.
Par rapport à l'acide 6-aminopénicillanique, ce noyau
possède un carbone supplémentaire, mais la distance
séparant la fonction carboxylique de l'amide cyclique reste
conservée.
Un élément important est la possibilité de
substitution en C3 par des groupements électrocapteurs. Ceux-ci
permettront une meilleure délocalisation des électrons
au niveau du cycle beta-lactame, rendant en principe les céphalosporines
plus actives vis-à-vis des transpeptidases en comparaison
avec les pénicillines. Ceci ne se traduit cependant pas toujours
par un avantage clinique.
2. Spectre d'activité et indications
thérapeutiques
La classification des céphalosporines repose davantage sur
leur spectre d'action de plus en plus large que sur une structure
chimique commune. On les répertorie de façon quelque
peu arbitraire en générations successives.
| Différentes
générations de céphalosporines |
| Première |
cefadroxyl, cefaloridine, cefalotine, cefapirine,
cefazoline, cefradine, cefalexine |
| Deuxième |
cefamandole, cefotiam, cefoxitine, cefuroxime,
cefaclor, cefatrizine, ceforanide, cefotetan |
| Troisième |
cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime (+ cefoperazone,
latamoxef et cefsulodine non commercialisées en Belgique) |
| Quatrième |
cefepime, cefpirome |
| Spectre d'activité
et grandes indications des différentes générations
de céphalosporines |
| Céphalosporines |
Spectre |
Indications |
| Première génération |
- Coques Gram (+) sauf MRSA
- Activité limitée sur certaines espèces
de bacilles Gram (-) p ex E. coli,
K. pneumoniae, P.
mirabilis |
- Infections à Gram (+) sensibles (et certaines
infections communautaires à Gram (-))
- Pas un premier choix dans les infections causées par
S. pneumoniae, H.
influenzae, M. catarrhalis
(telles que sinusite et otite moyenne)
- Formes orales: alternatives à l'amoxicilline
- Formes parentérales: prophylaxie
chirurgicale, 1er choix(cefazoline) |
| Deuxième génération |
- Spectre élargi vers les Gram (-), en
particulier Proteus et Enterobacter;
H. influenzae, gonocoques
- Anaérobes (cefoxitine, cefotetan) |
- Otites ou sinusites à Haemophilus
- Infections bronchopulmonaires à Gram (+), Haemophilus
ou Klebsiella
- Infections urinaires compliquées à entérobactéries
- Infections ostéo-articulaires
- Infections intra-abdominales, pelviennes, chirurgicales (cefoxitine
et cefotetan)
- Prophylaxie
chirurgicale (2e choix) |
| Troisième génération |
- Spectre élargi vers les Gram (-)
- Entérobactéries, Haemophilus,
Neisseria
- Pseudomonas (ceftazidime, cefoperazone
et cefsulodine)
- Certaines (en particulier la ceftazidime) moins actives sur
les Gram (+) que les 2 premières générations
(notamment streptocoques et pneumocoques)
- S. pneumoniae (ceftriaxone,
cefotaxime); S. aureus (sauf ceftazidime)
|
- Infections sévères à Gram
(-) (souvent un premier choix), y compris les infections méningées
(bonne diffusibilité à travers la barrière
hémato-encéphalique)
- Infections à Pseudomonas
(ceftazidime)
- Emergence de résistance en nette augmentation dans
certaines espèces nosocomiales (Enterobacter
spp, Serratia spp., Acinetobacter
spp., P. aeruginosa); reflète
leur très large utilisation en milieu hospitalier depuis
une quinzaiine d'années |
| Quatrième génération |
- Gram (-), y compris Pseudomonas
- Gram (+) |
- Pourraient remplacer les céphalosporines
de 3e génération pour le traitement des infections
à germes résistants (actives sur les souches résistantes
aux céphalos de 3e génération, résistent
aux beta-lactamases, peu inductrices de beta-lactamases) |
Toutes générations confondues, les céphalosporines
sont dépourvues d'activité sur Enterococcus,
Listeria et Legionella.
3. Pharmacocinétique
3.1. Absorption
Les céphalosporines sont stables en milieu acide mais sont
pour la plupart mal résorbées
dans le tube digestif. Elles sont dès lors administrées
par voie parentérale (à l'exception du cefadroxyl,
de la cefalexine, de la cefatrizine et du cefaclor). Certaines céphalosporines
sont disponibles sous la forme d'une prodrogue estérifiée,
libérant l'antibiotique dans la circulation après
clivage enzymatique (cefuroxime axetil).
3.2. Distribution
Comme les pénicillines, les céphalosporines diffusent
mais ne se concentrent pas dans les tissus. Elles passent toutefois
mieux la barrière hémato-encéphalique, même
si celle-ci n'est pas enflammée.
3.3. Elimination
L'élimination est rapide (t1/2 de 1 à 2 heures),
à l'exception notable de la ceftriaxone qui possède
une demi-vie nettement plus longue (6-8 heures) permettant des prises
plus espacées (cette propriété est due à
une forte liaison aux protéines et à une mauvaise
reconnaissance par le transporteur des acides organiques au niveau
des tubules rénaux).
L'élimination des céphalosporines s'opère par
voie rénale, et par métabolisation hépatique
dans certains cas (céfalotine, ceftriaxone, céfopérazone,
céfotaxime).
| Paramètres pharmacocinétiques
des principales céphalosporines |
| Céphalosporine |
Voie d'administration |
Liaison aux protéines (%) |
Métabolisation hépatique |
Demi-vie (h) |
| Première
génération |
| Cefadroxyl (Duracef, Moxacef) |
po |
20 |
non |
1.5 |
| Cefalexine (Ceporex, Keforal) |
po |
20 |
non |
1 |
| Cefatrizine (Cefaperos) |
po |
60 |
non |
1.4 |
| Cefazoline (Cefacidal, Kefzol) |
iv, im |
80 |
non |
1.9 |
| Cefradine (Velosef) |
iv, im |
15 |
non |
1 |
| Deuxième
génération |
| Cefaclor (Ceclor) |
po |
25 |
non |
1 |
| Cefamandole (Mandol) |
iv, im |
75 |
non |
0.5 |
| Cefoxitine (Mexofin) |
iv, im |
70 |
non |
0.7 |
| Cefuroxime (Zinacef) |
iv, im |
50 |
non |
1 |
| Cefuroxime axetil
(Zinnat) |
po |
50 |
non |
1.2 |
| Cefonicide (Monocid) |
iv, im |
>90 |
non |
4.5 |
| Ceforadine (Precef) |
iv, im |
80 |
non |
2.6 |
| Troisième
génération |
| Cefotaxime (Claforan) |
iv, im |
50 |
oui |
1 |
| Ceftazidime (Glazidim, Kefadim) |
iv, im |
20 |
non |
1.8 |
| Ceftriaxone (Rocephin) |
iv, im |
90 |
oui |
6-8 |
| Cefotetan (Apacef) |
iv, im |
90 |
non |
3.3 |
| Quatrième
génération |
| Cefepime (Maxipime) |
iv, im |
20 |
non |
2 |
| Cefpirome (Cefrom) |
iv, im |
10 |
non |
2 |
4. Posologie
Etant donné que le paramètre déterminant l'activité
des beta-lactames est le temps pendant lequel leur concentration
au site d'infection est supérieure à leur CMI, toutes
les pénicillines devront être administrées à
intervalles réguliers. A part la ceftriaxone qui possède
une demi-vie plus longue, ces médicaments demandent des administrations
répétées.
Pour plus d'informations sur l'optimisation
des traitements sur base des propriétés PK/PD
des beta-lactames,
cliquer ici (renvoi à la partie pharmacologie générale
de ce site) |
| Posologie des principales céphalosporines
chez l'adulte avec une fonction rénale normale |
| Céphalosporine |
Voie d'administration |
Posologie journalière usuelle |
Posologie journalière maximale |
| Première
génération |
| Cefadroxyl (Duracef, Moxacef) |
po |
4x500mg |
4x1g |
| Cefalexine (Ceporex, Keforal) |
po |
4x750mg |
4x1g |
| Cefatrizine (Cefaperos) |
po |
2-3x500mg |
|
| Cefazoline (Cefacidal, Kefzol) |
iv, im |
3x1g |
3x2g |
| Cefradine (Velosef) |
iv, im |
4x500mg |
4x1g |
| Deuxième
génération |
| Cefaclor (Ceclor) |
po |
3x250-500mg |
4x1g |
| Cefamandole (Mandol) |
iv, im |
3-6x0.5-1g |
4-6x1g |
| Cefoxitine (Mexofin) |
iv, im |
3-4x1g |
3-4x2g |
| Cefuroxime (Zinacef) |
iv, im |
3x1.5g |
4x1.5g |
| Cefuroxime axetil
(Zinnat) |
po |
2x0.25-0.5g |
2x0.5g |
| Cefonicide (Monocid) |
iv, im |
1x1g |
|
| Ceforadine (Precef) |
iv, im |
2x1g |
2x2g |
| Troisième
génération |
| Cefotaxime (Claforan) |
iv, im |
4x1g |
6x2g |
| Ceftazidime (Glazidim, Kefadim) |
iv, im |
3x1g |
4x2g |
| Ceftriaxone (Rocephin) |
iv, im |
1x1g |
1x2g |
| Cefotetan (Apacef) |
iv, im |
2x1g |
2x2g |
| Quatrième
génération |
| Cefepime (Maxipime) |
iv, im |
2x1g |
2-3x2g |
| Cefpirome (Cefrom) |
iv, im |
2x1g |
2x2g |
5. Effets secondaires
Les céphalosporines sont peu toxiques. Elles sont responsables
d'une hypersensibilité, qui peut être croisée
avec l'allergie aux pénicillines et qui procède du
même mécanisme. Les réactions précoces
et les réactions anaphylactiques médiées par
les IgE sont cependant plus rares, surtout pour les dérivés
de la 2e et 3e génération. Les céphalosporines
de 1ère génération ne devraient pas être
administrées en cas d'allergie à la pénicilline.
Les céphalosporines peuvent favoriser l'apparition d'une
phlébite au site d'injection.
Certaines céphalosporines présentent en outre des
effets secondaires particuliers:
- Toxicité rénale pour la cefaloridine
- Colite pseudomembraneuse par surinfection à Clostridium
difficile (surtout pour la cefoperazone)
- Pour les dérivés porteurs d'un radical thiométhyltétrazole
(latamoxef, cefamandole, cefoperazone, cefotetan): effet antabuse
et hypoprothombinémie (liée soit à une diminution
de syntèse de facteurs de la coagulation vitamine-K dépendants,
soit à une destruction de la flore intestinale responsable
de la synthèse de la vitamine K).
6. Contre-indications et interactions médicamenteuses
Les céphalosporines sont contre-indiquées en cas
d'allergie connue, IgE-médiée.
De plus, les céphalosporines à radical n-méthylthiométhyltétrazole
ne doivent pas être administrées conjointement à
de l'alcool ou des antivitamine K, dont elles en augmentent les
effets. Ceci proscrit leur utilisation en particulier en prophylaxie
chirurgicale ou au décours d'une intervention de chirurgie
vasculaire, situations dans lequelles l'usage d'anticoagulants de
type antivitamine K est fréquemment préconisée.
7. Pour en savoir plus
Chapitres de livre
- Kendler JS et Hartman BJ. Beta-lactam antibiotics. Dans: Armstrong
et Cohen: Infectious Diseases - Section 7, chapitre 5.
- Karchmer AW. Cephalosporins. Dans: Mandell, Benett et Dolin: Principles
and practice of infectious diseases, 5e ed - Chapitre 19, p274-291.
- Mandell GL et Petri WA. Penicillins, cephalosporins and other
beta-lactams. Dans: Goodman et Gilman: the pharmacological basis
of therapeutics (9e édition). Chapitre 75, p1073-1102.
- Supplément sur les céphalosporines dans: Clin Microbiol
Infect 2000; 6 Suppl 3.
Articles
- Donowitz GR et Mandell GL. Beta-lactam antibiotics. N Engl J
Med 1988;318:419-26, 490-500.
- Georgopapadakou NH. Penicillin-binding proteins and bacterial
resistance to beta-lactams. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:2045-53.
- Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. New Engl J Med 2001;
345:804-809.
- Saxon A et al. Immediate hypersensitivity reactions reactions
to betalactam antibiotics. Ann Int Med 1987;107:204-215.
- Wise R. The pharmacokinetics of the oral cephalosporins - A review.
J Antimicrob Chemother 1990;26(SupplE):13-20.
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