Pharmacologie spéciale: les pénicillines
RESUME
- La structure de base des pénicillines est constituée
d'un noyau beta-lactame et d'un noyau thiazolidine.
- Sur base de la nature des substituants et du spectre antibiotique,
on distingue 4 sous-groupes de pénicillines: (1) les benzylpénicillines;
(2) les pénicillines résistantes aux pénicillinases;
(3) les aminopénicillines; (4) les pénicillines anti-pseudomonales
(carboxypénicillines et acyluréidopénicillines).
En conséquence, les indications thérapeutiques varient
suivant le sous-groupe considéré.
Afin de maintenir une activité envers les bactéries
productrices de beta-lactamases et donc d'élargir le spectre,
certaines pénicillines sont associées à des
inhibiteurs de beta-lactamases, tels que l'acide clavulanique et
le tazobactam.
- La pénicilline G et les pénicillines anti-pseudomonales
s'administrent par voie parentérale. Les autres pénicillines
peuvent être administrées par voie orale. De manière
générale les pénicillines sont éliminées
par voie rénale, et présentent une demi-vie courte.
Le temps pendant lequel la concentration sérique se situe
au-delà de la CMI est le paramètre d'efficacité
essentiel, ce qui explique une nécessité d'administration
fréquente des pénicillines.
- L'effet secondaire principal des pénicillines, et le plus
redouté, est l'allergie médiée par les IgE.
1. Structure chimique
L'acide 6-aminopénicillanique (cycle thiazolidine lié
au cycle beta-lactame) est le noyau de base des pénicillines.
Il peut être substitué par acylation sur sa fonction
aminée pour donner naissance à des dérivés
qui se distinguent par la stabilité, la pharmacocinétique,
le spectre et la résistance aux beta-lactamases. Par ailleurs,
la fonction carboxylique peut être transformée en carboxylate
(plus soluble) ou permettre l'obtention d'esters (prodrogues). Cette
fonction acide est toutefois essentielle à l'activité
antibactérienne (elle fait partie du pharmacophore).
Sur base de la nature des substituants et de ses conséquences
pour l'activité antibiotique, on peut distinguer plusieurs
classes de produits, qui seront comparées systématiquement
par la suite.
| Nature
des substituants et activité antibiotique: exemples |
| Type de pénicilline(s) |
Molécule(s) |
Chaîne latérale |
Caractéristique(s) |
| Sensibles aux pénicillinases |
Pénicilline V |
Phénoxyméthyl:
Affinité pour les électrons |
Molécule plus résistante
à l'acidité gastrique |
| Résistantes
aux pénicillinases |
Méthicilline |
Chaine latérale volumineuse
et lipophile, groupements méthoxy |
Protection de l'hydrolyse par
les pénicillinases des staphylocoques |
| Oxa-, cloxa-, dicloxa-, flucloxa-cilline |
Groupement isoxazolyl |
Résistance aux pénicillinases
et à l'acidité grastrique |
| Aminopénicillines |
Ampicilline, amoxicilline |
Addition d'un groupe amino à
la benzylpénicilline |
Résistance à l'acidité
gastrique
Elargissement du spectre vers les Gram (-) |
| Carboxypénicillines et
acyluréidopénicillines (pénicillines anti-pseudomonales) |
Ticarcilline, carbénicilline,
pipéracilline,... |
Chaine latérale hydrophile |
Amélioration de la pénétration
dans les bactéries Gram (-) |
2. Spectre d'activité et indications
thérapeutiques
| Spectre d'activité
et grandes indications des différentes pénicillines |
| Classe |
Spectre |
Indications |
| Benzylpénicillines |
Gram (+), anaérobes, certains Gram (-)
|
- Infections à germes Gram (+) non producteurs
de beta-lactamases (streptocoques, Neisseria
meningitidis)
- Pénicilline G en monothérapie pour les angines
à streptocoques, méningites à méningocoques
ou à pneumocoques. |
| Pénicillines résistantes aux beta-lactamases |
Germes couverts par les benzylpénicillines
+ S. aureus et S.
epidermidis |
Infections à germes Gram (+) producteurs
de beta-lactamases (staphylococcies de la peau, des muqueuses
et de la sphère ORL en monothérapie) |
| Aminopénicillines |
Germes couverts par les benzylpénicillines
+ coques Gram (-) et certaines espèces d'entérobactéries
(essentiellement E. coli, P.
mirabilis, Salmonella et
Shigella spp.) |
- Comme la pénicilline (avantage pharmacocinétique)
- Certaines infections à Gram (-) ou anaérobies
(mais de nombreuses espèces bactériennes hospitalières
sont devenues résistantes) |
| Carboxypénicillines et uréidopénicillines |
Spectre réduit envers les Gram (+)*
Spectre élargi vers les Gram (-), y compris P.
aeruginosa |
Infections sévères à Gram
(-), et notamment celles à Pseudomonas
(souvent en association avec un aminoglycoside) |
| Amidinopénicillines |
Essentiellement entérobactéries
Pas d'act. sur les coques, Pseudomonas,
anaérobes |
Usage limité (infections urinaires à
germes sensibles) |
| * Ceci est surtout vrai pour la temocilline
dont l'activité est nulle sur les Gram (+) et dans une
certaine mesure également pour la carbénicilline
et la ticarcilline. La pipéracilline conserve une bonne
activité sur les Gram (+) |
| Spectre d'action
des différentes pénicillines (Adapté de
Schorderet 1998 et Armstrong et Cohen 1999) |
| Bactéries |
Benzyl-pénicillines |
Pénicillinases résistantes |
Amino-pénicillines |
Carboxy-, uréido-pénicillines |
Amidino-pénicillines |
| Streptocoques |
++ |
++ |
++ |
+ |
- |
| Staphylocoques pénicillinases + |
- |
+ |
- |
- |
- |
| Neisseria |
+ |
- |
+/- |
+ |
- |
| Entérocoques |
+/- |
- |
+ |
+/- |
- |
| Entérobactéries Gram (-)* |
- |
- |
+ |
+ |
+ |
| Pseudomonas aeruginosa |
- |
- |
- |
++ |
- |
| Anaérobes |
+ |
+/- |
+ |
+ |
- |
* Essentiellement: E. coli, K.
pneumoniae, Enterobacter spp,
P. mirabilis
3. Pharmacocinétique
3.1. Absorption
L'absorption systémique varie. La pénicilline G et
les pénicillines anti-pseudomonales s'administrent obligatoirement
par voie parentérale car la pénicilline G est détruite
par l'acidité gastrique et les autres dérivés
ne sont pas réabsorbés. L'amoxicilline est mieux absorbée
que l'ampicilline. Cette dernière est mieux résorbée
sous forme d'une prodrogue estérifiée (pivampicilline,
bacampicilline, talampicilline).
3.2. Distribution
Les pénicillines diffusent facilement dans les espaces extracellulaires
mais ne se concentrent pas dans les tissus. Elles pénètrent
en faible quantité dans la moelle osseuse, le placenta et
le LCR. Elles passent toutefois mieux la barrière hématoencéphalique
en cas d'inflammation des méninges. A l'exception des aminopénicillines,
les pénicillines sont liés aux protéines plasmatiques
à minimum 50%, mais ceci n'a guère de conséquences
cliniques.
3.3. Elimination
L'élimination des pénicillines s'opère au
niveau rénal par filtration glomérulaire et sécrétion
tubulaire. Certaines molécules (carboxypénicillines
et acyluréidopénicillines) subissent en outre une
métabolisation hépatique. La demi-vie d'élimination
est généralement courte.
| Paramètres pharmacocinétiques
des principales pénicillines |
| Pénicilline |
Absorption orale (%) |
Liaison aux protéines (%) |
Métabolisation hépatique |
Demi-vie (h) |
| 1. Benzylpénicillines |
| Pénicilline G |
20 |
60 |
non |
0.5 |
| Pénicilline V |
60 |
80 |
non |
1 |
| 2. Pénicillines
résistantes aux pénicillinases |
| Méthicilline |
- |
35 |
non |
0.5 |
| Cloxacilline |
50 |
94 |
oui |
0.5 |
| Dicloxacilline |
50 |
97 |
oui |
0.5 |
| Flucloxacilline |
50 |
96 |
oui |
0.5 |
| 3. Aminopénicillines |
| Ampicilline |
40 |
20 |
non |
1 |
| Amoxycilline |
80 |
20 |
non |
1 |
| 4. Carboxypénicillines
et acyluréidopénicillines |
| Ticarcilline |
- |
50 |
oui |
1 |
| Pipéracilline |
- |
50 |
oui |
1 |
| Azlocilline |
- |
50 |
oui |
1 |
| Mezlocilline |
- |
50 |
oui |
1 |
4. Posologie
Etant donné que le paramètre déterminant l'activité
des beta-lactames est le temps pendant lequel leur concentration
au site d'infection est supérieure à leur CMI, toutes
les pénicillines devront être administrées à
intervalles réguliers (4 à 6 x/jour).
Pour plus d'informations sur l'optimisation
des traitements sur base des propriétés PK/PD
des beta-lactames,
cliquer ici (renvoi à la partie pharmacologie générale
de ce site) |
Il existe cependant des formulations qui permettent une libération
lente d'antibiotique, et donc un espacement des doses: pénicille
G-procaïne (couverture de 12 à 24 heures); pénicilline
G-benzathine (2 à 4 semaines), après injection intramusculaire.
| Posologie des principales pénicillines
chez l'adulte avec une fonction rénale normale |
| Pénicilline |
Voie d'administration |
Posologie usuelle (/jour) |
Posologie journalière maximale |
| 1. Benzylpénicillines |
| Pénicilline G (Penicilline) |
iv-im |
1-4Mio |
30Mio (6x5) |
| Pénicilline V (Peni-Oral,
Oracilline) |
po |
4x1Mio |
|
| Clométocilline (Rixapen) |
po |
2x500mg |
|
| 2. Pénicillines
résistantes aux pénicillinases |
| Cloxacilline (Penstaphon, Orbenin) |
po |
4x500mg |
4x2g |
| Oxacilline (Penstapho) |
im-iv |
4x500mg |
6x2g |
| Flucloxacilline (Floxapen-Staphycid) |
po |
4x500mg |
4x2g |
| 3. Aminopénicillines |
| Ampicilline (Pentrexyl - Penbritin) |
po-im-iv |
4-6x500mg |
4g |
| Amoxycilline (Clamoxyl - Flemoxin
- ...) |
po |
4x500mg |
12g |
| Bacampicilline (Penglobe - Bacampicin) |
po |
3x400mg |
2.4g |
| 4. Carboxypénicillines
et acyluréidopénicillines |
| Témocilline (Negaban) |
im-iv |
2x1-2g |
4g |
| Pipéracilline-tazobactam
(Tazocin) |
im-iv |
3-4x2g/250mg |
3-4x4g/500mg |
5. Effets secondaires
Les pénicillines sont généralement bien tolérées,
même à forte dose. Elles sont cependant la cause de
réactions allergiques graves, voire mortelles. Celles-ci
trouvent leur origine dans l'instabilité chimique relative
des pénicillines. Leurs produits de dégradation (pénicilloyl-)
se lient de façon covalente aux protéines plasmatiques
et constituent ainsi des haptènes.
| Pénicillines
et réactions allergiques |
| 1. Réactions immédiates |
- Dans les minutes qui suivent l'administration
- De type anaphylactique, sont liées à la production
d'IgE
- Manifestations: érythème, urticaire, rhinite,
bronchospasme, hypotension, choc |
| 2. Réactions accélérées |
- Dans les heures qui suivent l'administration
(1-72h)
- Dues à la production d'IgG et d'IgE (circulation de
complexes immuns et activation du complément)
- Produisent des effets du même type que les réactions
précoces, mais ne conduisent pas au choc
- Peuvent se manifester par un oedème laryngé |
| 3. Réactions tardives |
- Plus de 72h après l'administration
- Dues à la production d'IgM et IgG
- Manifestations: le plus souvent une éruption cutanée
morbilliforme; rarement néphrite interstitielle |
| Réactions
allergiques croisées avec les autres beta-lactames |
- Les patients allergiques à
la pénicilline doivent être considérés
comme étant allergiques à toutes les pénicillines
semi-synthétiques.
- Les céphalosporines de première génération
ne devraient pas être administrées en cas d'allergie
à la pénicilline. Des cas d'allergie croisée
ont été rapportés. Le risque d'allergie
croisée avec les céphalosporines de 2e et 3e génération
est plus faible.
- L'aztreonam peut être administré aux patients
allergiques à la pénicilline.
- L'imipénem et le méropénem ne peuvent
pas être utilisés en cas d'allergie aux pénicillines
pour cause d'allergie croisée. |
Les pénicillines peuvent aussi causer des réactions
toxiques directes. Celles-ci se manifestent par des convulsions
dues à une encéphalopathie, favorisée par la
pénétration du médicament dans le système
nerveux central lorsque les méninges sont enflammées.
6. Contre-indications et interactions médicamenteuses
6.1. Contre-indications
Les pénicillines sont contre-indiquées en cas d'allergie
connue, IgE-médiée. Il est esssentiel d'évaluer
soigneusement tout passé allergique rapporté par le
patient, afin de déterminer s'il s'agit d'allergies IgE-médiées
ou non. Pour rappel, les réactions tardives (non Ige-médiées)
constituent 80-90% des réactions d'allergie aux pénicillines.
Dans ce cas il n'y a pas de contre-indication absolue à l'administration
subséquente de pénicillines.
6.2. Interactions médicamenteuses
7. Les combinaisons pénicilline
- inhibiteur de beta-lactamase
7.1. Structure chimique et mode d'action
Les inhibiteurs de beta-lactamases sont des dérivés
de l'acide clavulanique et de l'acide pénicillanique, qui
possèdent une activité bactérienne intrinsèque
faible, mais sont de puissants inhibiteurs de beta-lactamases, restaurant
ainsi l'activité de la beta-lactame qui leur est associée.
Les inhibiteurs de beta-lactamases sont des substrats-suicide qui
se lient de manière irréversible à la beta-lactamase,
empêchant son action ultérieure sur les beta-lactames.
| Pour quelques rappels sur les
beta-lactamases, cliquer
ici |
7.2. Propriétés particulières et indications
des associations
A. Clavulanate - amoxycilline (Augmentin, Clavucid)
L'association peut être administrée par voie orale
ou parentérale et possède des propriétés
pharmacocinétiques similaires à celles de l'amoxycilline
seule. Sa tolérance est bonne. Les indications de cette association
sont principalement les otites moyennes aiguës, les infections
des voies respiratoires inférieures, les infections
urinaires et les autres infections par des germes résistants
à l'amoxycilline seule.
B. Clavulanate - ticarcilline (Timentin)
L'association est réservée à l'usage parentéral.
Elle est utilisée pour le traitement des infections pulmonaires,
urinaires, intra-abdominales et gynécologiques.
C. Sulbactam - ampicilline (association non disponible en Belgique)
Le sulbactam possède une pharmacocinétique similaire
à celle de l'ampicilline. Sa pénétration dans
le liquide céphalo-rachidien est toutefois faible. L'association
peut être utilisée pour le traitement des infections
abdominales, gynécologiques, des tissus mous et de l'os.
D. Tazobactam - pipéracilline (Tazocin)
Eliminé par voie rénale, le tazobactam voit sa clairance
rénale diminuée par la coadministration de pipéracilline.
Cette interaction permet d'obtenir une élimination parallèle
des deux molécules. Toutefois, en cas d'insuffisance rénale,
l'élimination de tazobactam sera réduite. Le tazobactam
pénètre dans le LCR quand les méninges sont
enflammées.
En raison de la bonne activité intrinsèque et du large
spectre de la pipéracilline, l'association avec le tazobactam
est potentiellement très utile dans le contrôle des
infections graves (en particulier dans le traitement d'infections
à germes résistants contractés en milieu hospitalier)
localisées dans divers territoires (poumons, abdomen, peau
et tissus mous, os) ainsi que dans les septicémies ou chez
les patients neutropéniques.
8. Pour en savoir plus
Chapitres de livres
- Baumgartner JD. Pénicillines. Dans Schorderet M: Pharmacologie:
des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques
(3e édition). Chapitre 52, p745-50.
- Kendler JS et Hartman BJ. Beta-lactam antibiotics. Dans Armstrong
et Cohen: Infectious Diseases - Section 7, chapitre 5.
- Mandell GL et Petri WA. Penicillins, cephalosporins and other
beta-lactams. Dans Goodman et Gilman: the pharmacological basis
of therapeutics (9e édition). Chapitre 75, p1073-1102.
Articles de revue
- Donowitz GR et Mandell GL. Beta-lactam antibiotics. N Engl J
Med 1988;318:419-26, 490-500.
- Georgopapadakou NH. Penicillin-binding proteins and bacterial
resistance to beta-lactams. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:2045-53.
- Nathwani D, Wood MJ. Penicillins: a current review of their clinical
pharmacology and therapuetic use. Drugs 1993;45/866-894.
- Saxon A et al. Immediate hypersensitivity reactions reactions
to betalactam antibiotics. Ann Int Med 1987;107:204-215.
- Slack MPE. Antipseudomonal beta-lactams. J Antimicrob Chemother
1981;8:165-70.
- Solensky R, Earl HS, Gruchalla RS. Lack of penicillin resensitization
in patients with a history of penicillin allergy after receiving
repeated penicillin courses. Arch Intern Med 2002;162(7):822-6.
- Spratt BG. Resistance to antibiotics mediated by target alterations.
Science 1994;264:388-93.
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