Pharmacologie spéciale - Macrolides

Pharmacocinétique

1. Absorption

L'absorption orale des macrolides est très variable si l'on considère l'érythromycine et les autres macrolides. L'érythromycine est caractérisée par une instabilité en milieu acide, ce qui entraîne une biodisponibilité médiocre et surtout très variable en fonction du niveau de l'acidité gastrique. Ce phénomène est dû à la dégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomac (voir figure 1): il y a une réaction de cyclisation intramoléculaire entre la cétone en C9 et l'hydroxyle en C6, conduisant à la formation de produits microbiologiquement inactifs.

Figure 1: Dégradation de l'érythromycine en milieu acide

La compréhension de ce phénomène a permis la synthèse rationnelle de dérivés plus stables obtenus:
- soit en supprimant la fonction cétone en C9 (érythromycylamine, roxithromycine, azithromycine)
- soit en méthylant la fonction hydroxyle en C6 (clarithromycine).
N'ayant pas de fonction cétone dans le cycle, les macrolides à 16 atomes sont intrinsèquement plus stables.

2. Distribution

Les macrolides se distribuent largement dans l'organisme. Ils diffusent dans les tissus (à l'exception du liquide céphalo-rachidien) et se concentrent dans les mieux vascularisés (poumons, foie, rein, os).

In vivo, les macrolides présentent une accumulation tissulaire importante. En effet, les macrolides sont des molécules liposolubles et basiques, ce qui leur permet de diffuser aisément au travers des membranes biologiques et de s'accumuler dans les compartiments cellulaires acides et principalement les lysosomes. Ceci explique que le volume de distribution de ces molécules soit nettement plus élevé que celui de molécules plus polaires comme les aminoglycosides ou les beta-lactames.
L'accumulation cellulaire est spectaculaire pour l'azithromycine. En effet, sa concentration intracellulaire peut être 40 à 100 fois supérieure à la concentration extracellulaire. Cette accumulation explique que le taux sérique de l'azithromycine demeure très bas et se traduit par un volume de distribution exceptionnel, ce qui distingue clairement cet antibiotique des autres macrolides.
Il est souvent accepté que l'accumulation intracellulaire des macrolides en fait des médicaments de choix dans le traitement des infections intracellulaires, d'autant plus que leur spectre couvre des germes impliqués dans plusieurs infections de ce type d'intérêt clinique (Legionella, Chlamydia spp.). Toutefois, la pertinence thérapeutique de ces taux intracellulaires élevés n'est pas entièrement éclaircie. En effet, la localisation de l'antibiotique dans la cellule et en particulier dans les compartiments acides n'est pas toujours compatible avec l'effet attendu.

3. Elimination

L'élimination des macrolides est biliaire, après métabolisation hépatique. La métabolisation de l'érythromycine par le cytochrome P450 conduit à la formation d'un dérivé capable de s'y lier avec forte affinité, ce qui conduit à un risque d'interférences médicamenteuses (lien).
La demi-vie de l'érythromycine est courte. Celle des nouveaux macrolides, en particulier de l'azithromycine, est considérablement allongée en raison de leur rétention dans les tissus.

4. Récapitulatif: principaux paramètres pharmacocinétiques des macrolides

Ces chiffres sont tirés de publications récentes, livres de références en maladies infectieuses, monographies et notices scientifiques.