Pharmacologie spéciale - Macrolides

Nouvelle classe: les kétolides

Les voies actuelles de recherche visent à améliorer l'activité antibiotique des macrolides en produisant des molécules insensibles aux mécanismes de résistance d'intérêt clinique. Dans cette optique une nouvelle classe de macrolides a été développée, appelée kétolides.

Caractéristiques principales des kétolides, et en particulier de la télithromycine:
- Structure chimique différant des autres macrolides par l'absence de cladinose (remplacée par une fonction cétone)
- Mécanisme d'action: il fait intervenir une liaison à la sous-unité 50S du ribosome bactérien comme les macrolides conventionnels. Il existe également un deuxième site d'interaction avec cette même sous-unité 50S (lien). De plus, les kétolides interfèrent avec l'assemblage des deux sous-unité ribosomiales.
- Accumulation tissulaire importante en raison de la présence d'un groupe basique sur la chaîne latérale
- Spectre et résistances: les kétolides présentent une activité égale voire supérieure à l'érythromycine vis-à-vis des germes sensibles. De plus, les kétolides montrent une activité raisonnable vis-à-vis des souches de S. pneumoniae présentant tant le mécanisme de résistance inductible que constitutif. Certaines données in vitro ont suggéré que son efficacité envers Haemophilus influenzae était variable, mais ces résultats doivent être confirmés.
- Propriétés pharmacocinétiques/pharmacodynamiques: l'efficacité de la télithromycine est concentration-dépendante plutôt que temps-dépendante (pour plus d'informations sur ces propriétés PK/PD, cliquer ici). Les rapports ASC/CMI et Cmax/CMI sont donc des meilleurs prédicteurs d'efficacité que le facteur temps au-delà de la CMI.
- Effets secondaires et interactions: les effets gastro-intestinaux de la télithromycine sont plus fréquents qu'avec les autres macrolides. La possibilité de prolongation de l'espace Q-T est réelle, comme pour les autres macrolides. Les personnes âgées avec des pathologies prédisposantes, ou l'administration concomitante de médicaments interagissant avec le cytochrome P450, augmentent ce risque. Plus de données cliniques quant à la toxicité de la télithromycine sont nécessaires.

Globalement, on peut penser que les kétolides sont susceptibles de rendre aux macrolides une possibilité d'action importante dans les infections respiratoires à condition que n'apparaissent pas des résistances dont certaines ont déjà été décrites de façon ponctuelle.

Figure 1: structure de la télithromycine