Pharmacologie spéciale - Nitroimidazoles Les 5-nitroimidazoles sont des dérivés semi-synthétiques de l'azomycine produite par les Streptomyces. Leur action antibactérienne a été découverte fortuitement, car les dérivés de l'imidazole étaient avant tout considérés comme antiparasitaires. En réalité, les 5-nitroimidaoles sont spécifiquement dirigés contre les organismes anaérobies et certains protozoaires. Il faudra donc régulièrement leur associer d'autres antibiotiques pour éliminer les germes aérobies potentiellement présents. Structure chimique Mécanisme d'action Résistance bactérienne Spectre d'activité et indications Pharmacocinétique et posologie Effets secondaires, interactions médicamenteuses et contre-indications

1. Structure chimique

Par rapport aux dérivés imidazolés qui possèdent uniquement une activité antifongique ou antiparasitaire, c'est l'addition d'un substituant nitro en position 5 qui confère à ces molécules l'activité antibactérienne ciblée spécifiquement sur les bactéries anaérobies (figure 24) ainsi que sur certaines espèces microaérophiles (Helicobacter, Campylobacter, Gardnerella vaginalis).

2. Mécanisme d'action

2.1. Activitation de l'antibiotique

Après pénétration dans la bactérie par simple diffusion, l'antibiotique est activé par réduction de son groupement nitro. Cette réduction n'a lieu que chez les bactéries anaérobies (et également chez quelques rares espèces microaérophiles: Helicobacter pylori, Campylobacter, Gardnerella vaginalis) qui sont à même d'opérer des réactions d'oxydo-réduction à un potentiel rédox suffisamment bas que pour réduire le groupement nitro. Ces bactéries anaérobies sont capables de métaboliser le pyruvate en acétylCoA en produisant de l'hydrogène par une réaction catalysée par la pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase:

L'hydrogène ainsi produit réduit progressivement la fonction nitro:

2.2. Activité antibactérienne

La réduction du NO2 du nitro-imidazole s'opère préférentiellement à celle des coenzymes bactériens (NAD+ et NADP+), conduisant à une diminution du stock des enzymes réduits importants pour le métabolisme de la bactérie. Par ailleurs, certains des radicaux libres et produits intermédiaires sont très réactifs et dès lors susceptibles de causer directement des dommages à l'ADN.

Mode d' action des nitrofuranes et nitroimidazoles: (i) passage à travers la membrane, (ii) réduction en intermédiaires hautement réactifs, (iii) interaction avec des cibles intracellulaires, (iv) libération de produits inactifs.

Les nitro-imidazoles peuvent être bactéricides à concentration suffisante (CMB = 10 X CMI). Ils présentent tous le même spectre; certains sont toutefois actifs à des concentrations plus faibles que d'autres (CMI tinidazole < CMI ornidazole < CMI métronidazole).

3. Résistance bactérienne

La résistance constitutive aux nitroimidazoles est rare chez les bactéries anaérobies strictes. Cependant, certaines espèces bactériennes microaérophiles (Prioponibacterium, Actinomyces) présentent une résistance constitutive, liée à une pénétration et/ou une réduction insuffisante de l'antibiotique dans la bactérie.

Résistance acquise
Il existe aussi quelques cas de Bacteroides fragilis ayant acquis une résistance au métronidazole, uniquement lors d'un traitement de longue durée. Ces souches incorporent moins d'antibiotique et le réduisent moins efficacement.
Une résistance au métronidazole acquise en cours de traitement est par contre fréquemment observée chez Helicobacter pylori. Cette résistance (liée à la présence d'une mutation dans un gène chromosomique codant pour une nitroréductase inactive) aboutit généralement à des échecs thérapeutiques (absence d'éradication de la bactérie de la muqueuse gastrique, persistance des lésions de gastrites).

4. Spectre d'activité, indications clinique

La nécessité d'une activation de ces antibiotiques par réduction limite leur spectre aux bactéries anaérobies, ainsi qu'à quelques espèces microaérophiles (Helicobacter, Campylobacter, Gardnerella vaginalis) et à certains protozoaires anaérobies d'importance médicale (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardia lamblia).
Il faudra donc toujours les utiliser en association lorsque l'on suspecte la présence concomitante de bactéries aérobies.

5. Pharmacocinétique et posologie

Les 5-nitroimidazoles sont bien résorbés par voie orale, mais aussi par voie rectale ou vaginale. Ils se distribuent dans les liquides de l'organisme, y compris dans le liquide céphalorachidien. Cette bonne diffusibilité est assurée par leur petite taille et leur faible liaison aux protéines. L'élimination des nitroimidazoles s'opère par voie rénale, après métabolisation hépatique.

6. Effets secondaires, interactions médicamenteuses et posologie

6.1. Effets secondaires

Les nitroimidazoles induisent rarement des troubles neurologiques (paresthésies, neuropathies périphériques, encéphalopathies, crises épileptiques) et des troubles hématologiques (agranulocytose).
Le métronidazole est doué d'un potentiel mutagène. Néanmoins, il n'a été rendu responsable ni de malformations congénitales, ni de cancers, dans l'espèce humaine.

6.2. Contre-indications

Les nitroimidazoles doivent être évités au cours de l'allaitement, car ils passent dans le lait maternel. Par contre, des études cliniques ont documenté leur sécurité d'emploi pendant la grossesse.

6.3. Interactions