UCL
Université catholique de Louvain
Pharmacologie et pharmacothérapie des anti-infectieux

 

Pharmacologie spéciale: les sulfamidés et diaminopyridines

Les sulfamides sont des molécules de synthèse, construites sur l'observation de l'activité antibiotique du prontosil qui s'est révélé être une prodrogue. Aujourd'hui, il sont souvent combinés aux diaminopyridines (sulfaméthoxazole + triméthoprime = cotrimoxazole) pour augmenter leur activité et réduire le risque d'émergence de résistance.

1. Structure chimique

Les sulfamidés sont des dérivés de l'acide para-aminobenzène-sulfonique, dans lesquels sont indispensables à l'activité antibactérienne la présence d'une fonction amine libre et d'un soufre substituant directement le benzène.

A l'origine, les diaminopyridines sont des antiparasitaires dont les substituants du cycle aminopyridine ont été substitués.

2. Mécanisme d'action

Sulfamidés (sulfaméthoxazole) et diaminopyridines (triméthoprime) agissent au niveau d'étapes successives de la synthèse de l'acide folique. L'acide folique est un cofacteur de la synthèse ultérieure des bases puriques et pyrimidiques. La sélectivité d'action des sulfamidés provient du fait que les bactéries doivent synthétiser leur acide folique par cette voie métabolique, alors que les eucaryotes assimilent directement l'acide folique apporté par l'alimentation.

Image:
Antibiotiques actifs sur la synthèse de l'acide folique
(Repris de Armstrong et Cohen, 1999)

 

Les sulfamidés (sulfaméthoxazole) inhibent la synthèse de l'acide dihydrofolique en agissant à 2 niveaux sur l'activité de la dihydroptéroate synthétase:
 

- ils empêchent l'activation de la dihydroptéridine par phosphorylation, qui est nécessaire à la fixation de l'acide para-aminobenzoïque
- ils inhibent la fixation de la dihydroptéridine phosphorylée de l'acide para-aminobenzoique en se liant à la dihydroptéridine par le groupe sulfanilamide, analogue de l'acide para-aminobenzoïque
 
Les diaminopyridines (triméthoprime) sont des inhibiteurs spécifiques de la dihydrofolate réductase bactérienne

 

3. Résistance

3.1. Mécanismes de résistance aux sulfamides
  - hyperproduction d'acide para-aminobenzoïque suite à une mutation chromosomique
  - modification de la structure de la dihydrofolate synthétase suite à une mutation chromosomique
  - production de dihydroptéroate synthétase à affinité réduite suite à l'acquisition d'un plasmide
  - réduction de la perméabilité bactérienne aux sulfamides suite à l'acquisition d'un plasmide
   
3.2. Mécanismes de résistance aux diaminopyridines
  - surproduction de dihydrofolate réductase (survient rapidement au cours d'un traitement)
  - acquisition d'une deuxième dihydrofolate réductase d'origine plasmidique (conduit à une résistance très élevée)

 

4. Spectre d'activité

Les sulfamides sont actifs sur:
  - coques Gram (+): la plupart
  - coques Gram (-): la plupart
  - bacilles Gram (+): actifs sur Listeria
  - bacilles Gram (-): sensibilité variable
  - parasites: actifs sur Toxoplasma gondii

 

5. Pharmacocinétique

Absorption Sulfamides et diaminopyridines sont bien absorbés par voie orale
   
Distribution - Diffusion dans les liquides interstitiels et le liquide céphalorachidien; cette propriété n'est plus mise à profit aujourd'hui car les agents responsables de méningites (hormis le Listeria monocytogenes) sont souvent devenus résistants à ces antibiotiques
  - Partiellement liés aux protéines plasmatiques
   
Elimination - Par voie rénale, ce qui justifie leur utilisation dans le traitement des infections urinaires
  - Une partie préalablement métabolisée dans le foie

Lorqu'on utilise ces médicaments en association, il faudra veiller à combiner des molécules de demi-vie comparable pour favoriser leur action synergique. Ceci est réalisé dans les préparations commerciales actuellement disponibles.

6. Indications

Le triméthoprime seul et le cotrimoxazole sont efficaces dans le traitement d'infections non compliquées des voies urinaires.

Le cotrimoxazole peut être également utilisé dans le traitement de certaines infections d'origine entérique.

Enfin, les associations sulfamidés - diaminopyridines sont parfois employées comme antiparasitaires (pneumonies à Pneumocystis carinii ou toxoplasmose).

7. Effets secondaires, contre-indications et interactions médicamenteuses

7.1. Effets secondaires

Sulfamides - Réactions toxiallergiques: rash cutané, oedème de Quincke, atteinte respiratoire, arthralgie, état confusionnel
- Troubles hématologiques (neutro- ou thrombopénie)
- Cristalluries (lorsqu'ils sont éliminés sous forme de métabolites peu solubles)
- Troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées)
- Troubles neurologiques (asthénie, céphalée)
- Hémolyse chez patients déficients en glucose-6-P-déshydrogénase
Triméthoprime - Anémie mégaloblastique par carence en acide folique, surtout chez les sujets recevant d'autres inhibiteurs de la synthèse d'acide folique (anticancéreux par exemple)

 

7.2. Contre-indications

Les associations sulfamidés-diaminopyridines doivent être évitées, en principe, chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, ou de troubles hématologiques. Elles ne peuvent être administrées pendant la grossesse ou l'allaitement.

7.3. Interactions médicamenteuses

 

 
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Dernière mise à jour: 05/08/2002
Responsables: Pr. P. Tulkens et A. Spinewine- Contact: tulkens@facm.ucl.ac.be et anne.spinewine@facm.ucl.ac.be