Pharmacologie spéciale - Quinolones

RESUME

- Structure chimique: Les quinolones sont des molécules obtenues par synthèse chimique. Toutes les quinolones actuelles présentent une structure bicyclique, avec un azote en position 1, un carboxylate en position 3, un carbonyle en position 4, et un fluor en position 6 (d'où le nom de fluoroquinolones).
- Mécanisme d'action: Les fluoroquinolones (FQ) pénètrent très bien dans les bactéries à Gram (-). Elles agissent au niveau de la synthèse de l'ADN bactérien, en empêchant de manière sélective l'action de deux enzymes de la classe des topoisomérases, l'ADN-gyrase et la topoisomérase IV. La relation structure-activité est bien définie. Les FQ sont bactéricides et présentent un effet post-antibiotique. En ce qui concerne leurs propriétés pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, le rapport ASC/CMI est l'élément prédictif d'activité. Le rapport pic/CMI est un facteur important en ce qui concerne la sélection de souches résistantes.
- Résistance: La résistance aux FQ est de nature chromosomique. Trois mécanismes sont décrits: imperméabilisation de la bactérie, mutation du gène codant pour une sous-unité de l'enzyme cible, et acquisition ou surexpression d'une pompe à efflux. L'usage clinique important des FQ favorise la sélection de souches résistantes, et ce problèmes est particulièrement aigu pour les souches de S. aureus et P. aeruginosa.
- Spectre: Les FQ sont des antibiotiques à large spectre. Les FQ de première génération (norfloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine, ofloxacine, lévofloxacine) sont majoritairement actives contre les bactéries à Gram (-). Les FQ de deuxième génération (moxifloxacine) ont un spectre d'activité plus large que celles de première génération, couvrant les germes Gram (+) et les anaérobes.
- Pharmacocinétique: L'absorption orale des FQ est très bonne. Les FQ ont une très bonne diffusibilité tissulaire, et on les retrouve en concentrations élevées dans certains tissus ainsi que dans les phagocytes. L'élimination se fait par voie rénale et/ou hépatique.
- Indications: Le large spectre d'action des fluoroquinolones (FQ) et leur bonne distribution tissulaire en font des antibiotiques de choix dans le traitement de nombreuses infections, notamment génitales, urinaires, gastro-intestinales, ostéo-articulaires. Toutefois, dans la mesure où c'est leur usage qui favorise le développement de résistances, les FQ devraient être réservées au contrôle des infections ne répondant pas à d'autres antibiotiques ou celles où leur propriétés pharmacocinétiques sont essentielles.
- En raison de leur capacité à se lier aux cartilages, les FQ sont contre-indiquées chez les femmes enceintes et les enfants. Certains médicaments modifient leur absorption. Les FQ sont des inhibiteurs de cytochrome P450 et peuvent, en conséquence, augmenter le taux sérique de médicaments métabolisés par cet enzyme.
- Perspectives: les FQ de deuxième génération sont en développement, et la moxifloxacine est déjà disponible en Belgique. Ces molécules se caractérisent par des valeurs de CMI très basses vis-à-vis des germes sensibles aux quinolones actuelles, et présentent en outre une activité intrinsèque améliorée sur des souches généralement peu sensibles (S. pneumoniae, anaérobies). Il conviendra de réserver à ces molécules puissantes un usage rationnel et modéré, de manière à éviter la sélection rapide de résistances.

DIFFERENTS CHAPITRES DETAILLES:

	Structure chimique
	Mécanisme d'action
	Résistance bactérienne
	Spectre d'activité
	Pharmacocinétique
	Indications
	Posologie
	Effets secondaires, contre-indications et interactions médicamenteuses
	Perspectives

POUR EN SAVOIR PLUS

- Appelbaum PC. Quinolone activity against anaerobes. Drugs 1999;58 Suppl2: 60-64.
- Domagala JM. Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolones antibacterials. J Antimicrob Chemother 1994;33:685-706.
- Hooper DC. mode of action of fluoroquinolones. Drugs 1999;58 Suppl 2: 6-10.
- Piddock LJ. Mechanisms of fluoroquinolone resistance: an update 1994-1998. Drugs 1999;58 Suppl2:11-18.
- Radandt JM, Marchbanks R, Dudley MN. Interactions of fluoroquinolones with other drugs: mechanisms, variability, clinical significance and management. Clin Infect Dis 1992;145:272-84.
- Stahlmann R, Lode H. Toxicity of quinolones. Drugs 1999;58 Suppl2:37-42.

- Tulkens PM. Relation structure-activité, -toxicité, -résistance. Présentation power-point (lien)