Pharmacothérapie générale - Causes d'échec des traitements antibiotiques

Il existe des situations où, malgré la prise d'antibiotique, l'infection persiste, s'aggrave ou rechute. Ces échecs peuvent être liés à des facteurs d'origine variée dont certains seulement peuvent être évités par une approche thérapeutique plus rationnelle. Le tableau ci-dessous reprend les causes d'échec les plus fréquentes, en privilégiant les aspects les plus utiles au clinicien.

1. Faux échecs

- Les erreurs de diagnostic conduisent à l'utilisation d'antibiotiques inactifs contre le germe infectant, mais aussi parfois à une antibiothérapie injustifiée en absence d'infection bactérienne.

- La présence d'une pathologie sous-jacente non influencée par un traitement antibiotique peut expliquer la persistance des symptômes, même lorsque l'infection est maîtrisée. Par exemple, un cancer bronchique peut être responsable d'une opacité radiologique résiduelle lorsqu'une pneumonie a été bien soignée.

- Une impatience injustifiée en absence de résultats immédiats peut inciter à arrêter le traitement prématurément, alors que la plupart des infections demandent 5 à 8 jours d'antibiothérapie.

- Des intolérances médicamenteuses peuvent donner lieu à des symptômes qui laissent penser que l'infection persiste (fièvre, hyperleucocytose, augmentation de la vitesse de sédimentation).

- L'inactivation de l'antibiotique avant son administration peut se produire notamment par la perfusion simultanée de plusieurs médicaments capables de former des complexes inactifs (aminoglycoside et héparine par exemple, ou encore inactivation par dilution).

2. Echecs liés au malade

2.1. Patient immunodéprimé
Les hôtes immunodéprimés sont, à plusieurs titres, des candidats à l'échec thérapeutique. En effet, ils sont prédisposés aux infections mais sont aussi susceptibles de développer des infections particulières, notamment à germes intracellulaires normalement éradiqués par les défenses de l'hôte. De plus, ils présentent souvent des infections multiples et des risques de surinfection. Ils nécessitent dès lors des traitements antibiotiques prolongés et reçoivent souvent une combinaison d'antibiotiques pour éviter l'émergence de souches résistantes.

2.2. Mauvaise compliance
Une mauvaise compliance se rencontre fréquemment dans la pratique de ville. Elle est favorisée par les médicaments nécesitant des prises multiples ou induisant des effets secondaires.

2.3. Résorption insuffisante
Une résorption insuffisante peut survenir suite à une perfusion intraveineuse défectueuse, à des troubles digestifs (vomissements, diarrhée) pour une administration orale, à des injections intramusculaires chez des malades en collapsus.

3. Echecs liés à l'antibiotique (échecs pharmacologiques)

3.1. Ignorance des paramètres pharmacodynamiques
Le type de propriété pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques (lien) doit être pris en compte afin d'assurer un traitement optimal. Si ce n'est pas le cas, un échec peut survenir, par exemple lors d'une fréquence d'administration trop faible pour des antibiotiques temps-dépendant tels que les beta-lactames et macrolides.

3.2. Quantité insuffisante de médicament
Un échec thérapeutique peut survenir si la posologie choisie est trop faible.

3.3. Pénétration défectueuse
La pénétration d'un médicament dans les liquides et les tissus de l'organisme dépend de ses caractères physicochimiques et, principalement, de sa liposolubilité qui assure sa diffusion à travers les membranes. La sélection d'antibiotiques ne présentant pas les caractères pharmacocinétiques voulus entraîne une inadéquation du traitement. En effet, le traitement des infections localisées dans des compartiments peu accessibles (système nerveux central, endocarde, os nécrosé,...) requiert un antibiotique diffusible (macrolide, beta-lactame, fluoroquinolone, par exemple) et bien sûr actif contre le germe en cause. D'autre part, le traitement des infections intracellulaires nécessite un antibiotique capable de s'accumuler dans les cellules (macrolides, fluoroquinolones, lincosamides, tétracyclines, et, dans des modèles de cellules en culture, glycopeptides).
Une incapacité de l'antibiotique à rejoindre la bactérie peut aussi se rencontrer en présence d'un foyer purulent clos (abcès, collection purulente en amont d'un calcul du cholédoque ou de l'uretère, sténose bronchique). A l'effet d'obstruction se surajoutent souvent des facteurs potentiellement inhibiteurs de l'activité des antibiotiques: baisse du pH, accumulation de matériel purulent, corps étrangers.

3.4. Inactivation in situ
Même lorsque l'antibiotique parvient en quantité adéquate au site d'infection, son activité peut être inhibée par des facteurs d'environnement:
- Une liaison au matériel purulent inactive aminoglycoside et polymyxine, tandis qu'une liaison des pénicillines et des tétracyclines à l'hémoglobine rend ces antibiotiques moins efficaces au niveau d'un hématome.
- Une baisse de la pression partielle en oxygène dans des abcès ou des suppurations intra-abdominales cause une réduction de l'activité des aminoglycosides, dont le mécanisme de pénétration dans les bactéries requiert de l'oxygène.
- Une acidification urinaire est défavorable à l'action des aminoglycosides, macrolides et lincosamides, tandis qu'une alcalinisation diminue l'activité des nitrofuranes et tétracyclines.
- L'excrétion de molécules inactivant les antibiotiques par les bactéries est illustrée par l'hydrolyse in situ des beta-lactames par les beta-lactamases.

4. Echecs liés au microbe

Les échecs liés au microbe proviennent de l'absence d'activité (résistance bactérienne) de l'antibiotique sur celui-ci. Cette résistance peut être constitutive mais peut aussi, de façon plus insidieuse, se manifester en cours de traitement. L'établissement d'un diagnostic bactériologique et d'un antibiogramme devraient permettre d'éviter les échecs de ce type, mais de nombreuses difficultés subsistent qui peuvent remettre en cause la valeur prédictive des tests de laboratoire.

4.1. Une erreur d'identification du pathogène reste possible lorsque les tests sont insuffisamment spécifiques ou que le pathogène en cause est difficile à mettre en évidence ou à cultiver (mycobactérie par exemple). Il est parfois compliqué également d'identifier le germe causant l'infection au milieu d'une flore commensale (par exemple, S. epidermidis dans un frottis de sécrétion cutanée n'est pas toujours pathogène).

4.2. L'acquisition de résistance en cours de traitement est devenue un problème préoccupant. Elle se rencontre lorsque l'exposition de la bactérie à l'antibiotique induit l'expression de mécanisme de résistance. L'exemple le plus démonstratif est constitué par les beta-lactames qui induisent l'expression de beta-lactamases. Le phénomène est cependant beaucoup plus général puisqu'une résistance inductible est documentée aussi vis-à-vis des glycopeptides, et des macrolides.

4.3. Les surinfections et substitutions de flore surviennent facilement lorsque l'antibiotique utilisé est actif sur les bactéries commensales, favorisant la sélection d'espèces qui lui sont naturellement résistantes. Ainsi, un traitement aux lincosamides peut causer une colite à Clostridium difficile. De même, les céphalosporines peuvent faire éclore des surinfections à E. faecalis. Enfin, le traitement à l'ampicilline d'une infection urinaire peut conduire à l'éradication de E. coli, mais peut aussi sélectionner des Klebsiella pneumoniae préexistants.

4.4. Une bactéricidie insuffisante de l'antibiotique peut également mener à un échec thérapeutique. Ce type d'échec s'applique principalement aux patients ayant des défenses immunitaires systémiques ou locales insuffisantes.

4.5. L'effet inoculum peut décroître l'efficacité de certains antibiotiques. C'est le cas pour les beta-lactames, dont la CMI augmente avec l'inoculum bactérien. Un échec peut survenir par sous-dosage dans le cas de foyers infectieux à haut inoculum microbien (suppurations abdominales d'origine colique, par exemple).

4.6. Certaines bactéries dites persistantes ou quiescentes, bactéries avec un métabolisme extrêmement ralenti, peuvent survivre pendant de très longues périodes dans des sites peu accessibles aux antibiotiques . Ceci les rend insensibles à la plupart des antibiotiques qui n'agissent que sur les métabolismes actifs. In vivo, la quiescence existe dans des infections à évolution lente telles qu'ostéomyélites chroniques, pyélonéphrites chroniques ou endocardites, et pourraient rendre compte, au moins en partie, des difficultés thérapeutiques et des rechutes qu'elles occasionnent.