Pharmacologie générale - Cibles bactériennes des antibiotiques

Pour pouvoir être utilisable en pratique clinique, un antibiotique doit se caractériser par une action spécifique sur les germes visés sans perturber le fonctionnement des cellules eucaryotes (hôte). Un antibiotique devra donc idéalement affecter une voie métabolique absente ou peu active chez les eucaryotes mais essentielle aux procaryotes, ou atteindre une cible spécifique aux procaryotes.
Comme décrit ci-dessous, les antibiotiques actuels peuvent être répartis en 5 groupes, suivant leur cible pharmacologique.

	Vue d'ensemble
	Antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne
	Antibiotiques actifs sur la synthèse protéique
	Antibiotiques actifs sur le métabolisme des acides nucléiques et de leurs précurseurs
	Antibiotiques inhibiteurs des voies métaboliques
	Antibiotiques antianaérobies

1. Vue d'ensemble des cibles bactériennes des antibiotiques

Un schéma récapitulatif du mode d'action des antibiotiques peut être consulté sur le site de pharmacologie de l'Université de Grenoble (lien).

2. Antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne

Les cellules eucaryotes animales ne possèdent pas de paroi. Les bactéries par contre sont entourées d'une coque en peptidoglycan, polymère de sucres réticulé par des ponts de nature peptidique. Plusieurs classes d'antibiotiques prennent pour cibles des enzymes intervenant dans la synthèse de cette paroi. Dans cette catégorie on retrouve:
- Les beta-lactames, qui inhibent la transpeptidase intervenant dans la synthèse de la paroi
- Les glycopeptides, qui se lient à un intermédiaire de synthèse
- Quelques molécules d'intérêt mineur (fosfomycine, cyclosérine, bacitracine, acide fusidique, polymyxine et, dans une certaine mesure, la néomycine).

Image 1: Site d'action des antibiotiques qui perturbent la synthèse du peptidoglycan (repris de Armstrong et Cohen, 1999)

3. Antibiotiques actifs sur la synthèse protéique

Les ribosomes procaryotes ne sont pas constitués des mêmes protéines que les ribosomes eucaryotes, et ont d'ailleurs des coefficients de sédimentation différents:
- 70S pour les ribosomes procaryotes (50S pour la sous-unité lourde et 30S pour la sous-unité légère)
- 80S pour les ribosomes eucaryotes (60S pour la sous-unité lourde et 40S pour la sous-unité légère)

Il existe des inhibiteurs:
- De la sous-unité 50S, qui empêchent la fixation d'un nouvel acide aminé sur la chaîne en croissance (phénicolés) ou le transfert de la chaîne en croissance du site A vers le site P (macrolides, lincosamides, streptogramines).
- De la sous-unité 30S, qui empêchent ou perturbent la liaison des aminoacyl-ARNt aux ribosomes (tétracyclines, aminoglycosides).

Image 2: Antibiotiques actifs sur la synthèse protéique (Adapté de Cohen et Armstrong, 1999)

4. Antibiotiques actifs sur le métabolisme des acides nucléiques et de leurs précurseurs

On distingue les antibiotiques actifs d'une part sur la synthèse des ARN et d'autre part sur la synthèse des ADN ou de leurs précurseurs.

- Les inhibiteurs de l'ARN polymérase sont représentés par la classe des ansamycines, tandis que les inhibiteurs de l'ADN-gyrase regroupent les quinolones. Ces 2 familles d'antibiotiques doivent leur spécificité d'action aux différences qui existent entre les enzymes procaryotes et eucaryotes et qui permettent la reconnaissance spécifique d'un type de cible exclusivement.

- Les sulfamidés agissent sur la synthèse de l'acide folique, un cofacteur de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques à incorporer dans les acides nucléiques. Leur spécificité d'action provient du fait que les eucaryotes ne synthétisent pas d'acide folique.

Image 3: Antibiotiques actifs sur la synthèse de l'acide folique (Repris de Armstrong et Cohen, 1999)

- Les diaminopyridines inhibent la réduction de l'acide folique en tirant parti de la différence de sensibilité de la dihydrofolate réductase bactérienne par comparaison avec l'enzyme des cellules eucaryotes.

5. Antibiotiques inhibiteurs des voies métaboliques

Chez les procaryotes, le métabolisme procède de voies très variées car ils ont acquis une capacité d'adaptation à la vie dans des milieux nutritifs et des conditions de survie très différents des eucaryotes. Malgré ce fait, le nombre de molécules agissant à ce niveau et utilisables en clinique est très réduit.

6. Antibiotiques antianaérobies

Certaines bactéries sont capables de vivre en anaérobie en utilisant des voies d'oxydo-réduction indépendantes de l'oxygène, et peuvent atteindre des niveaux de potentiel rédox nettement plus bas que chez les eucaryotes. Ceci permet l'activation métabolique spécifique de certaines molécules, comme les nitroimidazoles, et leur confère un effet particulier sur ces organismes (et d'autres parasites anaérobes).

Image 4: Mode d'action des nitrofuranes et nitroimidazoles (Repris de Armstrong et Cohen, 1999)