Pharmacologie spéciale - Macrolides

Résistance bactérienne

	Mécanismes de résistance
	Données épidémiologiques

1. Mécanismes de résistance

1.1. Résistance intrinsèque

Les germes Gram négatif, en particulier les entérobactéries, les Pseudomonas sp. et les Acinetobacter sp. sont intrinsèquement résistants aux macrolides. En effet, leur membrane cellulaire externe est imperméable aux composés hydrophobes que sont les macrolides. Toutefois, les ribosomes des germes à Gram négatif demeurent sensibles. A hautes concentrations, les macrolides pénètrent les parois bactériennes et exercent leur effet inhibiteur.

1.2. Résistance acquise

Il existe 3 mécanismes de résistance acquise aux macrolides: la modification de la cible, l'inactivation et l'efflux.

1.2.1. Résistance par modification de la cible (gènes erm)

Le mécanisme le plus fréquent à ce niveau est une méthylation de l'adénine au niveau l'ARN 23S de la sous-unité ribosomale 50S. La production de l'enzyme responsable de cette méthylation (méthylase) se fait sous le contrôle des gènes erm (erythromycin ribosome methylation). Cette méthylation confère une résistance croisée vis-à-vis non seulement de tous les macrolides (sauf des kétolides) mais aussi de 2 autres classes d'antibiotiques qui agissent en se liant en partie à ce même site, à savoir les lincosamides (clindamycine et lincomycine) et la streptogramine de type B, d'où le nom de résistance MLSB.
Plus de 40 gènes erm ont été identifiés à ce jour. Une certaine confusion règne quant à leur nomenclature. Les 4 classes de gènes majoritairement représentés chez les micro-organismes pathogènes sont: ermA, ermB, ermC et ermF. Les gènes ermA et ermC sont essentiellement retrouvés chez les staphylocoques; les gènes ermB chez les streptocoques entérocoques; et enfin les gènes ermF chez les Bacteroides sp. et autres bactéries anaérobes.

La résistance est transmise par des plasmides. Son expression phénotypique peut être de 2 types:
1° Phénotype constitutif: elle s'exprime de façon permanente, rendant alors la bactérie d'emblée insensible aux macrolides, lincosamides et streptogramines.
2° Phénotype inductible: elle requiert la présence de l'antibiotique pour s'exprimer. Chez les staphylocoques, cette résistance s'obtient avec les macrolides à 14 ou à 15 atomes, mais pas avec ceux à 16 atomes en raison de leurs différences de structure et de conformation.

Addenda: résistance par mutation des ARNr et protéines ribosomiales
Ce type de résistance a été récemment décrit, et son importance est probablement encore sous-estimée. Cette résistance est le résultat d'une mutation chromosomiale de gènes qui codent pour des protéines ribosomiales ou ARNr ribosomiales, et s'accompagne d'une réduction de l'affinité du macrolide pour sa cible. Elle s'applique à l'érythromycine, parfois à d'autres marcolides, à la lincomycine et la clindamycine. Ce mécanisme est notamment responsable de la résistance de certaines espèces de Mycobacterium avium et de Helicobacter pylori à la clarithromycine. Enfin, dans des souches de S. pneumoniae, des mutations au niveau de 2 protéines ribosomales et conférant une résistance à l'érythromycine ont été décrites.

1.2.2. Résistance par inactivation de l'antibiotique

Ce mécanisme, assez rare, implique la production d'enzymes (estérases et phosphotransférases) modifiant les macrolides au point de réduire fortement leur affinité pour le ribosome. Ce type de résistance est également transmis par des plasmides.

1.2.3. Résistance par efflux de l'antibiotique (gènes mef et msr)

La résistance par efflux est le mécanisme le plus fréquent de résistance chez Streptococcus pyogenes en Belgique, mais il est également présent chez S. pneumoniae. Ce mécanisme confère la résistance aux macrolides à 14 et 15 atomes et consiste probablement dans la surexpression d'un transporteur actif dont le gène est porté par le chromosome (gène mef). Les macrolides à 16 atomes restent donc actifs sur les souches possédant un mécanisme d'efflux actif.

Chez les staphylocoques, c'est le gène plasmidique msr(A) qui, en association avec d'autres gènes chromosomiques, code pour le système de pompe à efflux. Cette pompe confère la résistance aux macrolides à 14 et 15 atomes dans le macrocycle ainsi qu'aux streptogramines de type B (phénotype MSB). Les macrolides à 16 atomes restent actifs.

2. Données épidémiologiques

3.1. S. pneumoniae et résistance aux macrolides

Une proportion élevée des S. pneumoniae sont actuellement résistants (résistance de haut niveau; voir tableau 2), et ceci de façon constitutive (seuls environ 10% de ces souches, soit environ 3% du total des S. pneumoniae, présentent le mécanisme inductible).

Pour voir l'image en plus grand, cliquer ici

Pour voir l'image en plus grand, cliquer ici

3.2. Streptocoques du groupe A (S. pyogenes) et résistance aux macrolides

La résistance des streptocoques du groupe A est de 5% aux Etats-Unis mais atteint 10% en Belgique, ce qui pourrait devenir un problème inquiétant. Les deux mécanismes de résistance les plus fréquents en Belgique sont la résistance par efflux de l'antibiotique (gènes mef) et la résistance par modification de la cible (gènes ermB).

Figure 1: Incidence de la résistance de S. pyogenes aux macrolides, en Europe

3.3. Haemophilus influenzae et résistance aux macrolides

La résistance d'H. influenzae apparaît importante (30 à 50%). Toutefois, il ne s'agit pas de résistance de haut niveau mais de souches dont les CMI sont légèrement augmentées de telle sorte que leurs valeurs, par rapport aux souches sauvages, excèdent le point critique ("breakpoint") repris dans les recommandations du NCCLS (National Committee for CLinical Laboratory Standards). D'une façon générale, l'activité des macrolides vis-à-vis d'Haemophilus semble limitée. Toutefois, le rôlé réel de cet organisme est controversé en tant qu'agent pathogène primaire en pathologie respiratoire.

3.4. Staphylocoques et résistance aux macrolides

La résistance de S. aureus à l'érythromycine est très variable. En milieu non hospitalier, 70 à 90% des isolats sont sensibles à l'érythromycine. Par contre, en milieu hospitalier, moins de 25% des MRSA (methicillin-resistant S. aureus) restent sensibles. De façon similaire, plus de 75% des S. epidermidis résistants à la méthicilline sont résistants aux macrolides.

3.5. Cas particulier: résistance aux kétolides

Les kétolides ont été développés dans le but de répondre au problème de l'émergence de résistance des pneumocoques à l'érythromycine et aux néomacrolides.
Pour le moment, il n'existe pas encore d'information pertinente concernant la résistance clinique, puisque les kétolides ne sont pas encore utilisés à large échelle.