Pharmacologie spéciale - Quinolones

Mécanisme d'action

2.1. Pénétration dans la bactérie

Les fluoroquinolones (FQ) pénètrent très bien dans les bactéries à Gram (-), dont la membrane externe est riche en porines livrant passage aux petites molécules hydrophiles.

2.2. Action intracellulaire

Lorsqu'elles ont diffusé dans le cytoplasme, les quinolones vont inhiber de manière sélective la réplication de l'ADN bactérien en agissant au niveau des surenroulements qui provoquent une réduction de l'espace occupé par l'ADN dans la cellule: les FQ ont pour cible deux enzymes de la classe des topoisomérases, l'ADN-gyrase (généralement cible principale chez les Gram négatif) et la topoisomérase IV (généralement cible principale chez les Gram positif).

Les topoisomérases sont les enzymes responsables du superenroulement de la molécule d'ADN (ADN-Gyrase), nécessaire à son stockage sous forme compacte ou, inversément, au déroulement local s'opérant lors de la traduction en ARNm (topoisomérase IV). Chacune de ces enzymes est constituée de 4 sous-unités organisées en 2 paires identiques responsables respectivement de la liaison de l'ADN (GyrB/ParE) et de l'action catalytique (GyrA/ParC).

Illustration du complexe ternaire formé entre l'ADN, l'ADN-gyrase ou ADN-topoisomérase IV, et les fluoroquinolones auto-assemblées

Les fluoroquinolones inhibent l'activité de l'enzyme en s'intercalant sous une forme auto-assemblée dans la poche ménagée localement entre les brins d'ADN par l'action de l'enzyme et en interagissant avec le complexe enzyme-ADN. Les sous-unités A forment des liens covalents via la Tyr122 avec l'extrémité 5' de l'ADN. Le site de liaison pour les FQ est localisé dans la bulle ménagée lors de l'ouverture locale de la molécule d'ADN.

2.3. Caractéristiques de l'activité intrabactérienne

Les fluoroquinolones sont rapidement bactéricides. Pour des raisons encore inconnues, cette bactéricidie est toutefois réduite par la présence concomitante d'antibiotiques agissant sur la synthèse protéique. Elle n'est par contre pas influencée par l'importance de l'inoculum bactérien.

L'activité antibiotique est proportionnelle à la dose totale à laquelle est exposé le patient. Cette dose doit être adaptée en fonction de la sensibilité du germe, ce qui permet de définir le rapport AUC/CMI ("Area Under the Curve"/CMI du germe - lien) comme élément prédictif d'activité.

Les fluoroquinolones présentent un effet postantibiotique.

2.4. Relation structure-activité

La présence d'une fonction acide carboxylique en position 3, et un cycle pyridone dont la fonction aminée en position 1 est substituée par une chaîne aliphatique ou par un cycle sont indispensables à l'activité antibiotique, tandis que l'addition d'un fluor en 6 et d'un cycle diaminé en 7 accroît très significativement l'activité par rapport aux dérivés originaux (acide nalidixique). La nature des substituants en position 1, 5, 7 et 8 module le spectre d'activité, les effets secondaires (lien) et la pharmacocinétique (lien) des différentes molécules.

Egalement disponible dans ce chapitre:
- Relation structure - spectre d'activité (lien)
- Relation structure - pharmacocinétique (lien)
- Relation structure - toxicité (lien)